Antyoksydanty dla długowieczności

Teoria wolnych rodników (FRTA – free-radical theory of aging) mówi o tym, że nieuniknione powstawanie niestałych, jednak bardzo reaktywnych metabolicznie, rodnikowych postaci tlenu prowadzi do licznych uszkodzeń w komórkach, a te z kolei napędzają postępujące procesy starzenia całego organizmu. Reaktywne formy tlenu (RFT) powstają w mitochondriach jako produkty uboczne łańcucha oddechowego i fosforylacji oksydacyjnej, czyli procesów biochemicznych, od których uzależnione są dostawy cząsteczek adenozynotrójfosforanu (ATP), stanowiących główny nośnik energii w komórkach człowieka. W łańcuchu oddechowym tlen jest ostatecznym akceptorem elektronów – jego pełna redukcja w procesach oddychania komórkowego prowadzi do powstania cząsteczki wody. Jeśli jednak redukcja tlenu do wody nie jest całkowita, wówczas generowane są wolne rodniki tlenowe takie, jak nadtlenek wodoru, anionorodnik ponadtlenkowy czy rodnik hydroksylowy. Mitochondrialny łańcuch oddechowy jest wyposażony w wyspecjalizowane nośniki, takie jak ubichinon i cytochromy, które potrafią bezpiecznie transportować niesparowane elektrony pomiędzy kompleksami białkowymi. Niestety w procesach oksydacyjno-redukcyjnych dochodzi często do ucieczki wysoce reaktywnych półproduktów, czemu towarzyszy powstawanie RFT. Rodniki tlenowe mają różną reaktywność. Najbardziej toksyczny dla organizmu jest rodnik hydroksylowy, który powstaje z mniej toksycznych cząsteczek RFT. W komórkach istnieją dwie możliwe drogi syntezy rodników hydroksylowych. Obecność jonu żelaza Fe2+ pozwala na syntezę rodnika hydroksylowego w reakcji Fentona. Rodnik hydroksylowy może być też produkowany w reakcji Habera-Weissa, która polega na dysproporcjonacji anionorodnika ponadtlenkowego i nadtlenku wodoru.

Reaktywne formy tlenu stanowią bardzo istotne zagrożenie ponieważ wchodzą one w reakcje z białkami, lipidami oraz kwasami nukleinowymi. Przykładowo RFT biorą udział w reakcjach polegających na peroksydacji lipidów, a to z kolei prowadzi do wytworzenia tzw. adduktów, które powstają przez połączenie dwóch cząsteczek o charakterze lipidowym (możliwe jest również połączenie lipidu z białkiem). Formowane podczas peroksydacji addukty lipidowe oraz addukty lipidowo-białkowe powodują bezpośrednio ograniczenie płynności błon komórkowych. Jeśli ograniczenie płynności błony dotyczy błon mitochondrialnych, to może doprowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu łańcucha oddechowego, który jest z kolei zaangażowany w syntezę cząsteczek ATP – głównego nośnika energii w komórce. Tworzenie adduktów może również uszkadzać integralność błon mitochondrialnych, co dla komórki jest z kolei sygnałem do rozpoczęcia procesu programowanej śmierci komórki czyli apoptozy. Reaktywne formy tlenu prowadzą również do uszkodzeń w cząsteczkach DNA. Addukty, które powstają podczas reakcji z zasadami azotowymi są dla komórki niebezpieczne – jeśli nie dojdzie do odpowiedniej korekty przez naturalne systemy naprawcze wówczas dochodzi do mutacji, które będą przekazywane kolejnym komórkom podczas podziału mitotycznego. Tlen jest niezbędny do życia organizmu i z tego powodu w trakcie ewolucji powstały białka zaangażowane w mechanizmy pozbywania się RFT z komórki, co prowadzi do niwelowania szkodliwego wpływu związków o charakterze rodnikowym. W organizmie człowieka występują enzymy, które stanowią naturalne zabezpieczenie przed szkodliwymi rodnikami tlenowymi. Dysmutaza ponadtlenkowa to enzym z grupy oksydoreduktaz katalizujący dysmutację anionorodnika ponadtlenkowego. Dysmutaza ponadtlenkowa przekształca anionorodnik ponadtlenkowy w tlen i nadtlenek wodoru (H2O2), zmniejszając tym samym szkodliwość reaktywnych form tlenu. Katalaza natomiast rozkłada nadtlenek wodoru na wodę i tlen, zapobiegając gromadzeniu się H2O2, który może być szkodliwy dla komórki.

Wolne rodniki tlenowe, uszkadzając mitochondria, prowadzą jednocześnie do procesu, który określny jest mianem mitofagii. Proces ten polega na usuwaniu z komórki nieprawidłowo działających mitochondriów, aby zapobiec w ten sposób destrukcyjnemu działaniu RFT. Nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów obserwuje się podczas złożonych procesów starzenia się organizmu. Niedawno w magazynie Nature Communications ukazał się artykuł, w którym wykazano, że starzejące się komórki siatkówki wykazują wzmożoną aktywację kilku szlaków molekularnych związanych ze stanem zapalnym. Najbardziej aktywne są szlaki sygnałowe działające przy udziale INFα, IFNγ oraz TNFα. Szczegółowa analiza profilu ekspresji genów wykazała, że 67,5% genów o nasilonej ekspresji w tym przypadku należy do grupy stymulowanej przez interferon (ISGs – interferon stimulated genes), i wszystkie są zaangażowane w odpowiedź na obecność interferonu typu I. Z uszkodzonych mitochondriów DNA wydostaje się do obszaru cytoplazmy. Wolny mitochondrialny DNA (mtDNA – mitochondrial DNA) wywołuje w komórce odpowiedź w szlaku zależnym od białek cGAS/STING, a to z kolei prowadzi do nasilenia stanu zapalnego i promuje procesy starzenia się komórki.
Przed RFT i uszkodzeniami w mitochondriach organizm może się wydajnie bronić jeśli wesprzemy jego działanie dietą i dostarczając odpowiednich suplementów diety. Przykładowo urolityna A (UA) indukuje  w komórkach mitofagię – dzięki temu uszkodzone mitochondria są usuwane. Urolityna A łagodzi stany zapalne poprzez atenuację szlaku cGAS/STING. Urolityna poprawia też funkcje neurologiczne. Urolityna A jest związkiem, który powstaje w wyniku metabolizmu elagotanin przez bakterie jelitowe. Źródłami elagotanin są: orzechy oraz niektóre owoce jagodowe: maliny, truskawki, jeżyny, granat. Doustne suplementowanie urolityną A, prowadzi do aktywacji mitofagii. W randomizowanym badaniu klinicznym na dorosłych w średnim wieku (40-64 lata) wykazano pozytywny wpływ urotlityny A na organizm. Wyniki pokazują, że suplementacja prowadzi do poprawy siły mięśniowej i wskaźników wydolności wysiłkowej, wraz z wpływem na biomarkery mitochondrialnego procesu starzenia. Regulacja mitofagii w celu aktywacji recyklingu uszkodzonych mitochondriów podczas starzenia się jest strategią mającą na celu łagodzenie spadku siły mięśniowej. Dane pokazują znaczącą poprawę wskaźników siły mięśniowej  (o 12%) przy suplementacji urolityną A.  Zaobserwowano też klinicznie znaczącą poprawę wytrzymałości aerobowej ogólnej i wydolności fizycznej oraz poprawę funkcji mitochondrialnych. Doustne suplementowanie urolityną A zwiększa siłę mięśniową. Wysoka (1000 mg/dzień) dawka urolityny A pozytywnie wpływa na wskaźniki wydolności wysiłkowej. Obserwuje się równoległy wzrost białek mitofagii w mięśniach szkieletowych. Suplementacja jest bezpieczna i zwiększa poziom urolityny A we krwi obwodowej.

Możemy też wspierać organizm przy użyciu kwercetyny. Kwercetyna (Q) to organiczny, wielopierścieniowy związek aromatyczny pochodzenia roślinnego. Kwercetyna jest silnym przeciwutleniaczem, zaliczanym do flawonoli. Do źródeł występowania kwercetyny zaliczają się: cebula, ciemne winogrono, ziele estragonu, nasiona czarnuszki siewnej, jabłka oraz kapary. Glikozydy kwercetyny obecne w żywności, takie jak glukozyd kwercetyny, galaktozyd kwercetyny czy arabinozyd kwercetyny, są deglikozylowane przed biernym wchłanianiem w jelicie cienkim. Aglikon kwercetyny ulega w organizmie kilku reakcjom biotransformacji, co prowadzi do powstania metabolitów glukuronizowanych, siarczanowych i zmetylowanych. Biodostępność kwercetyny zależy od rodzaju diety oraz postaci w jakiej występuje. W pożywieniu pochodzenia roślinnego Q nie występuje w postaci aglikonów, które mogą być wchłaniane w całym jelicie. Pochodne glikozydowe Q, najczęściej występująca postać w diecie pochodzenia roślinnego, ze względu na hydrofilową naturę i dużą masę cząsteczkową nie podlegają absorpcji w jelicie cienkim. Po usunięciu reszty cukrowej przez β-glukozydazę cytozolową – Q w postaci aglikonu zostaje wchłonięta i jest metabolizowana, m.in. w jelicie cienkim, jelicie grubym, w wątrobie i w nerkach. W komórkach nabłonka cząsteczka kwercetyny jest metabolizowana przez białka II fazy metabolizmu ksenobiotyków. Właściwości antyoksydacyjne Q wynikają z jej zdolności do „zmiatania” reaktywnych form tlenu, hamowania aktywności enzymów biorących udział w tworzeniu RFT, m.in. oksydaz (np. oksydaza ksantynowa), enzymów wykorzystujących NADPH, (np. reduktaza aldozowa, dehydrogenaza mleczanowa, dehydrogenaza maleinianowa, syntaza tlenku azotu). Kwercetyna wykazuje również zdolność modulowania aktywności enzymów zaangażowanych w procesy antyoksydacyjne, jak np. dysmutaza ponadtlenkowa – SOD (superoxide dismutase) i transferaza glutationowa – GST (glutathione S-transferase). Wydajność jej działania antyoksydacyjnego jest ściśle związana z budową chemiczną. Kwercetyna ma możliwość oddawania elektronu lub atomu wodoru, dzięki czemu może neutralizować tlen singletowy, anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, rodnik nadtlenkowy, tlenek azotu (NO) oraz nadtlenoazotyn. Wykazano, że flawonoidy (w tym kwercetyna) przyczyniają się również do obniżenia aktywności enzymów, takich jak fosfolipaza A2, cyklooksygenaza i  lipooksygenaza, które uczestniczą w enzymatycznej peroksydacji błonowych fosfolipidów, a także w chelatowaniu jonów metali przejściowych mających potencjał redukcyjny, np. Fe2+ i/lub Cu+, które mogą być źródłem RFT w komórce. Inną cechą polifenoli, która wpływa na ich właściwości antyoksydacyjne, jest zdolność do wbudowywania się w błony komórkowe, dzięki czemu następuje zmiana stabilności struktur komórkowych i obniżenie wrażliwości na działanie czynników niekorzystnych, w tym RFT. Możliwym wyjaśnieniem przeciwzapalnego działania kwercetyny jest wzajemne powiązanie RFT i stanu zapalnego. RFT biorą udział nie tylko w stresie oksydacyjnym, ale również we wzmacnianiu procesów zapalnych, co jest związane z aktywacją czynników transkrypcyjnych oraz kinaz. Działanie przeciwzapalne kwercetyny polega na blokowaniu aktywacji kinaz p38, MAPK, Akt oraz czynnika transkrypcyjnego NF-κB, przez zahamowanie degradacji jego inhibitora (I-κB).

Coraz większym zainteresowaniem w kontekście długowieczności cieszy się w ostatnim czasie cząsteczka ergotioneiny. Ergotioneina ma działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Dodatkowo udowodniono, że jest ona modulatorem kilku ważnych szlaków biochemicznych w komórce: wpływa na szlak sirtuinowy, szlak mTOR, szlak insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) oraz reguluje działanie czynnika transkrypcyjnego FOXO.  Ergotioneina coraz częściej nazywana jest „cząsteczką długowieczności”. Całkiem spore ilości tego związku są zawarte w grzybach, a szczególnie bogate w ergotioneinę są pieczarki oraz boczniak szary.

Bardzo bogatym źródłem polifenolowych związków o charakterze antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym jest olej z nasion dzikiej róży. Zawiera on bowiem cenne przeciwutleniacze lipofilowe zaliczane do tokoferoli, a ponadto likopen i β-karoten. Olej z nasion dzikiej róży zawiera też niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe – w tym kwasy omega-3. Warto w kontekście przeciwutleniaczy korzystać też z oleju z pestek czarnej porzeczki – olej ten zawiera bogactwo fitosteroli, flawonoidów, kwasów fenolowych oraz karotenoidów. Oprócz wymienionych związków w oleju z pestek czarnej porzeczki znajdują się również: kwas gamma-linolenowy (GLA), kwas alfa-linolenowy (ALA) oraz kwas stearydynowy, który rzadko jest spotykany w źródłach roślinnych. Dodatkową zaletą oleju z pestek czarnej porzeczki jest wysoka zawartość witaminy E – która ma istotne znaczenie w antyoksydacyjnej ochronie organizmu i dodatkowo wspiera prawidłowe funkcjonowanie wątroby. Urozmaicona dieta, bogata w fitozwiązki oraz w substancje zawarte w grzybach przyczyni się do poprawy zdrowia i samopoczucia.

Literatura:

1.Effect of quercetin-loaded poly (lactic-co-glycolic) acid nanoparticles on lipopolysaccharide-induced memory decline, oxidative stress,
amyloidogenesis, neurotransmission, and Nrf2/HO-1 expression. Heliyon 2023, DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e23527
2. Mechanisms of Neuroprotection by Quercetin: Counteracting Oxidative Stress and More. Oxid Med Cell Longev 2016, DOI: 10.1155/2016/2986796
3. Ergothioneine and its congeners: anti-ageing mechanisms and pharmacophore biosynthesis. Protein Cell 2024, DOI: 10.1093/procel/pwad048
4. Diversity of structures and properties among catalases. Cell Mol Life Sci 2004, DOI: 10.1007/s00018-003-3206-5
5 .Active and inhibited human catalase structures: ligand and NADPH binding and catalytic mechanism. J Mol Biol 2000,
DOI: 10.1006/jmbi.1999.3458
6. Mitophagy curtails cytosolic mtDNA-dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging. Nat Commun 2024,
DOI: 10.1038/s41467-024-45044-1
7. Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults.
Cell Rep Med 2022, DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100633
8. Less widespread plant oils as a good source of vitamin E. Food Chem 2019, DOI: 10.1016/j.foodchem.2019.05.185
9. Vitamin E intake is inversely associated with NAFLD measured by liver ultrasound transient elastography. Sci Rep 2024,
DOI: 10.1038/s41598-024-52482-w

    Scroll to Top