Łukasz Sobkowiak

Wyobraź sobie, że w każdej Twojej komórce tyka zegar. Nie w sensie metaforycznym, ale dosłownie – biologiczny zegar, który odmierza czas życia Twoich komórek. Tyka cicho, niezauważalnie. Ale z każdą minutą, z każdym stresem, z każdą kanapą zamiast spaceru – jego wskazówki przesuwają się do przodu. Ten zegar to telomery – maleńkie zakończenia chromosomów, które chronią Twoje DNA jak plastikowe końcówki chroniące sznurowadła przed strzępieniem.

I wiesz co? Możesz wpływać na to, jak szybko ten zegar tyka. A to oznacza jedno: masz realną kontrolę nad tempem, w jakim się starzejesz.

Zanim przejdziemy do konkretów, krótka biologiczna ciekawostka.
Funkcją telomerów jest ochrona DNA przed degradacją, choć najnowsze badania pokazują, że mogą też kodować białka. Za każdym razem, gdy komórka się dzieli telomery się skracają. Gdy stają się zbyt krótkie, komórka nie może się już dzielić. Przechodzi w stan spoczynku, ulega apoptozie (śmierci komórkowej), albo – co gorsza – zaczyna działać „na opak”, przyczyniając się do chorób i stanów zapalnych. Dlatego długość telomerów to jeden z najlepszych biologicznych wskaźników starzenia się.

A teraz – rewolucyjna wiadomość. Wydolność tlenowa, czyli VO₂max, może być kluczem do młodszego ciała na poziomie komórkowym. W najnowszej metaanalizie naukowcy przyjrzeli się tysiącom osób i ich poziomom VO₂max. Okazało się, że osoby o wysokiej wydolności fizycznej (czyli powyżej 70. percentyla VO₂max dla płci i wieku) miały znacząco dłuższe telomery niż te, które prowadziły siedzący tryb życia. I to nie były różnice kosmetyczne. To istotne statystycznie różnice biologiczne, które mówią jedno: bycie „fit” realnie spowalnia Twój biologiczny zegar.

Co jeszcze ciekawsze – osoby z ekstremalnie wysokim VO₂max (powyżej 90. percentyla) nie miały już znacząco dłuższych telomerów niż osoby „po prostu fit”. Wniosek? Nie musisz być triathlonistą ani trenować jak zawodowiec. Wystarczy, że wskoczysz na poziom powyżej 70. percentyla VO₂max – a Twoje komórki już Ci za to podziękują.

Dobra wiadomość: VO₂max nie jest cechą stałą. Niski wskaźnik to nie wyrok. To parametr, który można poprawić – i to szybko.

✅ Trening interwałowy,
✅ regularny wysiłek cardio,
✅ spacery, marsze, jazda na rowerze, pływanie, taniec,
✅ a nawet szybki chód – wszystko to stopniowo buduje Twoją wydolność.

Ale VO₂max to nie wszystko. Do gry wchodzi także witamina D3 – ta sama, o której słyszysz zimą od dietetyków i latem od dermatologów. Badanie kliniczne VITAL Telomere, przeprowadzone przez Harvard Medical School, rzuciło nowe światło na wpływ tej witaminy na starzenie się komórek. Przez 4 lata obserwowano ponad tysiąc osób, które przyjmowały 2000 IU witaminy D3 dziennie lub placebo. Grupa z suplementacją miała o 140 par zasad mniejszy ubytek telomerów niż ci bez suplementacji. To nie tylko sucha statystyka – to realna różnica w szybkości starzenia się komórek.

Witamina D3 to regulator odporności, przeciwzapalny strażnik organizmu, a teraz – także strażnik telomerów.W naszym klimacie niedobory D3 są powszechne, szczególnie jesienią i zimą. Dzięki codziennej suplementacji możesz: chronić swój DNA, wspierać odporność, a teraz już wiemy – spowolnić skracanie telomerów.

Zastanów się: Czy warto poświęcić 30 minut dziennie na ruch, by spowolnić zegar biologiczny? Czy warto wziąć małą kapsułkę D3, by dać komórkom więcej czasu? To decyzje, które – choć wydają się drobne – mogą wpłynąć na to, jak się będziesz czuć za 10, 20 czy 30 lat.

Podsumowanie: co możesz zrobić już dziś?

1. Sprawdź swój poziom VO₂max – wiele aplikacji i zegarków sportowych go szacuje, ale najlepiej wykonać test w specjalistycznym ośrodku.
2. Zacznij się ruszać regularnie – nie musisz biegać maratonów. Zasada jest prosta: więcej niż wczoraj, systematycznie.
3. Suplementuj witaminę D3 – najlepiej po konsultacji z lekarzem. Dla większości dorosłych 2000 IU dziennie to bezpieczna, skuteczna dawka.
4. Śledź postępy w parametrach zdrowia.

Nie mamy wpływu na to, że się starzejemy. Ale mamy ogromny wpływ na to, jak szybko to się dzieje. Twoje ciało ma w sobie mechanizmy samonaprawy. Chce żyć długo i dobrze. Chroń swoje telomery. Spowolnij swój biologiczny zegar. Wybierz zdrowe starzenie się – bo młodość to bardziej styl życia niż metryka w dowodzie.

LITERATURA:
1.Vitamin D3 and marine ω-3 fatty acids supplementation and leukocyte telomere length: 4-year findings from the VITamin D and OmegA-3 TriaL (VITAL) randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2025 May 21:S0002-9165(25)00255-2. doi: 10.1016/j.ajcnut.2025.05.003.
2.A Systematic Review and Meta-analysis Highlights a Link Between Aerobic Fitness and Telomere Maintenance. The Journals of Gerontology, Series A: Biological Sciences and Medical Sciences, 2025, doi.org/10.1093/gerona/glaf068
3.Mammalian telomeric RNA (TERRA) can be translated to produce valine–arginine and glycine–leucine dipeptide repeat proteins. PNAS 2023, doi.org/10.1073/pnas.2221529120

Dlaczego umieramy? To pytanie ma w sobie coś pierwotnego, niemal dziecięcego, ale z wiekiem nabiera ciężaru egzystencjalnego, biologicznego, a dla naukowców – również analitycznego. Gdy wchodzi w obieg akademicki, traci niewinność i staje się hipotezą, którą trzeba rozłożyć na czynniki pierwsze.

Ewolucyjna odpowiedź: bo to nieistotne dla przetrwania gatunku…

Według teorii ewolucji (zwłaszcza teorii przypadkowej akumulacji uszkodzeń oraz antagonistycznego plejotropizmu), śmierć nie jest celem ani błędem — jest produktem ubocznym faktu, że selekcja naturalna faworyzuje mechanizmy, które poprawiają szanse przeżycia i reprodukcji w młodości, a niekoniecznie w późnym wieku.

• Geny, które są korzystne we wczesnym życiu (np. regulujące szybki wzrost lub silny metabolizm, mTOR), mogą być szkodliwe później — ale natura nie „interweniuje”, bo większość organizmów nie dożywa starości w środowisku naturalnym.
• To tłumaczy, dlaczego organizmy nie mają wbudowanego „programu nieśmiertelności” – po prostu nie było takiej presji selekcyjnej.

Biologiczna odpowiedź: bo system się zużywa…

Śmierć na poziomie biologicznym to efekt akumulacji uszkodzeń i utraty homeostazy. Przytoczę kilka kluczowych mechanizmów, które są dobrze znane w naukach o starzeniu:

• uszkodzenia DNA (mutacje somatyczne, skracanie telomerów),
• zaburzenia w mitochondriach (spadek produkcji energii, wzrost stresu oksydacyjnego),
• utrata zdolności do naprawy tkanek (komórki progenitorowe i macierzyste zużywają się),
• zjawisko starzenia komórkowego (senescencja) – komórki przestają się dzielić i wydzielają prozapalne czynniki,
• zaburzenia w autofagii – komórki gorzej oczyszczają się z odpadów,
• zmiany w układzie immunologicznym – tzw. immunosenescencja i stan chronicznego zapalenia (inflammaging).

Zatem biologicznie umieramy, bo nie da się dłużej utrzymać porządku w systemie, który z natury jest dynamiczny, otwarty i narażony na entropię. Śmierć jest ceną, jaką płacimy za złożoność. Życie na poziomie komórkowym to ciągła praca przeciw entropii — koszt energetyczny, informacyjny, naprawczy. Im bardziej złożony system, tym więcej punktów awarii, tym większe ryzyko kaskadowych błędów.

Ewolucyjna perspektywa…

Ewolucja nie „projektuje” życia, tak jak inżynier projektuje maszynę. To ślepy zegarmistrz — działa poprzez selekcję cech, które zwiększają sukces reprodukcyjny. I właśnie dlatego śmierć nie przeszkadza ewolucji, dopóki nie przeszkadza przekazywaniu genów. Większość organizmów w naturze nie dożywa starości. Giną wcześniej – przez drapieżniki, choroby, wypadki. Więc natura nie inwestuje w „życie wieczne”, tylko w skuteczne rozmnażanie i szybki rozwój.

Antagonistyczny plejotropizm: korzyści młodości, koszty starości…

To jedna z kluczowych koncepcji w biologii starzenia. Mówi o tym, że:

• pewne geny są korzystne na wczesnym etapie życia (np. przyspieszają rozwój, wzrost, dojrzewanie płciowe),
• ale szkodliwe później (np. przyczyniają się do nowotworów, starzenia, degeneracji).

Selekcja naturalna nie eliminuje tych genów, bo ich „młodzieńcze korzyści” przeważają nad „późniejszymi kosztami”, które pojawiają się po okresie reprodukcyjnym.

Czy da się negocjować z naturą?

Tak – ale nie na jej warunkach… tylko przez świadomą interwencję kultury, technologii i nauki. I to właśnie robimy. Medycyna, technologia i styl życia to nasze narzędzia negocjacji.

• Wydłużyliśmy życie (średnia długość życia wzrosła z 30–40 do 80+ lat dzięki postępowi nauki).
• Zatrzymujemy lub opóźniamy starzenie (senolityki, autofagia, dieta, aktywność).
• Zaczęliśmy rozumieć starzenie jako proces modyfikowalny.

Ewolucja nas stworzyła, ale nie zablokowała nam drogi rozwoju. Dziś – po raz pierwszy w historii – próbujemy rozciągać biologiczne granice, których ona nie przewidziała.

Wpis powstał jako refleksja po przeczytaniu książki: „Dlaczego umieramy. Co nauka mówi nam o starzeniu się i dążeniu do nieśmiertelności?” – Venki Ramakrishnan, Wydawnictwo PWN – 2025

Czy miewasz czasem wrażenie, że żyjemy w czasach kultu dla alkoholu? Jest on wszechobecny, od małego sklepu osiedlowego, przez stacje benzynowe, przez kluby i puby, na imprezach okolicznościowych skończywszy. Osoby niepijące są często uważane za dziwaków, którzy płyną pod prąd rzeki alkoholu zalewającej naszą rzeczywistość. Jeśli nie spożywasz alkoholu, to pewnie zdarzyło Ci się słyszeć powiedzenia w stylu: „kto nie pije, ten kapuje”, albo „stary, czy masz jakiś problem?”. Jeśli decyzję o wykluczeniu alkoholu podjęliście świadomie, to za pewne doskonale wiecie, jakie zagrożenia zdrowotne i społeczne niesie on ze sobą pod płaszczykiem wyluzowanej atmosfery i świetnej zabawy, czasem pod przykryciem złudnej poprawy nastroju, czy też w towarzystwie nagłego przypływu odwagi i otwartości na kontakty międzyludzkie.  Przejdę od razu do rzeczy. Alkohol skraca życie i to w sposób bardzo znaczący, przyczyniając się jednocześnie do rozwoju przewlekłych chorób cywilizacyjnych, nowotworów i stanu demencji – szczególnie w wieku starczym. Statystyki mówią jasno: jeśli chcesz osiągnąć długowieczność, to z alkoholem nie będzie Ci po drodze.     Aby pokazać w jaki sposób alkohol niszczy zdrowie i skraca okres życia posłużę się wynikami metaanalizy danych, opublikowanymi w 2018 roku na łamach prestiżowego magazynu Lancet. Metaanaliza została wykona w oparciu o 83 prospektywne badania kliniczne – dane statystyczną są zatem bardzo silne. Zalecane limity niskiego ryzyka spożycia alkoholu (o ile takie istnieją) znacznie różnią się w zależności od kraju, z którego pochodzą. Aby zdefiniować progi związane z najniższym ryzykiem śmiertelności z wszystkich przyczyn i z powodu chorób sercowo-naczyniowych, do badań włączono 599 912 uczestników – aktualnych konsumentów alkoholu, którzy nie mieli wcześniej w historii medycznej zdiagnozowanych chorób sercowo-naczyniowych. Główne analizy skupiały się na obecnych konsumentach alkoholu, których wyjściowe spożycie było klasyfikowane do ośmiu wcześniej zdefiniowanych grup, zgodnie z ilością spożywanego tygodniowo alkoholu w gramach. Analizie poddano spożycie alkoholu w odniesieniu do śmiertelności z wszystkich przyczyn, z powodu wszystkich chorób sercowo-naczyniowych (analiza łączna) oraz kilku podtypów chorób sercowo-naczyniowych, takich jak: udary, choroba wieńcowa i niewydolność serca. Próg najniższego ryzyka śmiertelności z wszystkich przyczyn wynosił około 100 g/tydzień. Dla podtypów chorób sercowo-naczyniowych innych niż zawał mięśnia sercowego nie było wyraźnych progów ryzyka, poniżej których mniejsze spożycie alkoholu przestawało być związane z mniejszym ryzykiem choroby – używanie alkoholu przynosi bowiem niekorzystne efekty w bardzo szerokim spektrum dawki tej toksycznej substancji. Dodatkowo w podgrupach osób korzystających z alkoholu, szczególnie w wysokich dawkach, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia udarów, choroby wieńcowej oraz niewydolności serca. Uzyskane wyniki pokazały jasno, że wpływ alkoholu na zdrowie wiąże się ze skróceniem życia o kilka lat. Przykładowo u osób w wieku 40 lat:

• spożywanie alkoholu w ilości >0–≤100 g (średnio zwykle 56 g)/tydzień skraca życie o około 6 miesięcy,
• spożywanie alkoholu w ilości >100–≤200 g (średnio zwykle 123 g)/tydzień skraca życie o 1-2 lata,
• natomiast spożywanie alkoholu w ilości >200–≤350 g (średnio zwykle 208 g)/tydzień, lub >350 g (średnio zwykle 367 g)/tydzień skraca życie o nawet 4-5 lat.

Te dane wspierają inicjatywę wprowadzenia niższych limitów spożycia alkoholu niż te, które są zalecane w większości obecnych wytycznych. Dewastujący wpływ alkoholu na zdrowie i przyspieszone procesy starzenia wynika najpewniej z wielu przyczyn – plejotropowe działanie alkoholu zaburza działanie na poziomie molekularnym, komórkowym, narządowym oraz przynosi negatywne skutki ogólnoustrojowe. 

Palenie papierosów również dewastuje organizm i wpływa na przyspieszenie procesów starzenia oraz zwiększa ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych. O negatywnym wpływie palenia tytoniu wiadomo od lat. Palenie zabija ponad 8 milionów osób każdego roku, w tym około 1,3 miliona osób niepalących, które są narażone na bierne palenie. Według danych Światowej Organizacji zdrowia około 80% (1,3 miliarda palaczy) palaczy wyrobów tytoniowych żyje w krajach o niskich i średnich wskaźnikach ekonomicznych. W 2020 roku 22,3% światowej populacji korzystało z wyrobów tytoniowych w sposób nałogowy – częściej mężczyźni są palaczami. 

Palacze tracą co najmniej jedną dekadę oczekiwanej długości życia w porównaniu z osobami, które nigdy nie paliły. Rzucenie palenia przed 40. rokiem życia zmniejsza ryzyko śmierci związane z kontynuacją palenia o około 90%. Jednoznaczne wnioski na temat palenia i przewidywanej długości życia możemy znaleźć w jednym z artykułów, który został opublikowany w NEJM i pochodzi z roku 2013. Wśród uczestników badania (zarówno kobiet, jak i mężczyzn) w wieku od 25 do 79 lat wskaźnik śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny wśród palaczy był około trzykrotnie wyższy niż u osób, które nigdy nie paliły. Wysoka śmiertelność wśród palaczy była spowodowana nowotworami, chorobami sercowo-naczyniowymi, chorobami układu oddechowego oraz innymi chorobami, które mogą być wywołane przez palenie. Prawdopodobieństwo przeżycia od 25 do 79 roku życia było około dwukrotnie większe u osób, które nigdy nie paliły, niż u palaczy (70% w porównaniu z 38% u kobiet i 61% w porównaniu z 26% u mężczyzn). Dorośli, którzy rzucili palenie w wieku od 25 do 34, 35 do 44 lub 45 do 54 lat, zyskali odpowiednio około 10, 9 i 6 lat życia, w porównaniu z tymi, którzy nie wyrwali się ze szponów nałogu. 

Palenie jest związane nie tylko z wyższą zachorowalnością i śmiertelnością, ale również ze zwiększonym ryzykiem szybkiego starzenia się mózgu oraz demencji. Przykładowo w populacji dorosłych mężczyzn z historią intensywnego palenia we wczesnym i średnim wieku mózg starzeje się o około 16-28 lat szybciej w stosunku do naturalnej trajektorii u osób, które nie używały wyrobów tytoniowych. W dużej mierze wynika to zapewne z faktu, który niedawno został potwierdzony  w dużym badaniu przeprowadzonym z użyciem technologii obrazowania mózgu – okazuje się, że mózgi palaczy znacząco zmniejszają swoją całkowitą objętość poprzez stopniowy zanik zarówno istoty szarej, jak i istoty białej. Co więcej, szybkość utraty objętości mózgu palacza jest proporcjonalna do ilości wypalanych papierosów – im więcej wypalanych papierosów tym szybsza atrofia mózgu. Jest również udowodnione, że palenie papierosów ma bardzo niekorzystny wpływ na działanie układu immunologicznego (publikacja w magazynie Nature z 2024 roku). Palenie wpływa zarówno na wrodzoną, jak i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Co istotne, jego wpływ na odpowiedź wrodzoną szybko znika po zaprzestaniu palenia, natomiast wpływ na odpowiedź adaptacyjną utrzymuje się długo po tym, jak osoby przestają palić i jest to związane z pamięcią epigenetyczną.  Intensywne palenie i spożywanie alkoholu przed 40 rokiem życia powoduje, zauważalne zmiany i objawy demencji już w wieku 56 lat. Jeśli choć jedna osoba po przeczytaniu tego krótkiego wpisu rzuci palenie albo odstawi alkohol, to będę to uważał za sukces…

LITERATURA:

1.Risk thresholds for alcohol consumption: combined analysis of individual-participant data for 599 912 current drinkers in 83 prospective studies. Lancet, Vol.391, P1513-1523 April 14, (2018)
2.Genome- and transcriptome-wide splicing associations with alcohol use disorder. Scientific Reports Vol.13, Article number: 3950 (2023).
3.Long-term Associations of Cigarette Smoking in Early Midlife with Predicted Brain Aging from Midlife to Late Life. Addiction. 2021 Oct 28;117(4):1049–1059
4.https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/tobacco

Czy możliwe jest, że długość naszego życia zapisana jest na końcówkach chromosomów? Brzmi jak science fiction, ale to właśnie telomery – ochronne „czapeczki” na końcach nici DNA – stają się dziś jednym z najważniejszych biomarkerów starzenia. Z wiekiem nasze telomery się skracają, a ich długość może powiedzieć więcej o stanie zdrowia niż sam PESEL. Jednak – jak pokazują nowe badania – proces ten nie przebiega liniowo, a wiek biologiczny i chronologiczny mogą się znacznie różnić.

Ponad 700 tysięcy próbek i jedno wielkie pytanie: jak starzeje się nasz materiał genetyczny? W jednym z największych przeglądów systematycznych i metaanaliz, badacze przeanalizowali długość telomerów z 743 019 próbek biologicznych – od noworodków po stulatków. Wyniki? Fascynujące. U dzieci zauważono, że telomery skracają się znacznie szybciej – korelacja z wiekiem była silna (r = -0,41). To trochę tak, jakby organizm młodego człowieka „spalał paliwo życia” z większą intensywnością. Z kolei u dorosłych ta korelacja była już słabsza (r = -0,15), co sugeruje, że z wiekiem nasze telomery zaczynają „hamować”. Po 50. roku życia tempo ich skracania stabilizuje się – jakby komórki przyjmowały do wiadomości, że czas przestać się ścigać.

Dlaczego starzejące się komórki przestają naprawiać DNA?

Ale długość telomerów to tylko jedna część historii. W miarę jak komórki osiągają granice swoich możliwości podziału – zbliżając się do tzw. limitu Hayflicka – wchodzą w stan senescencji. To coś w rodzaju „emerytury” komórkowej – komórka już się nie dzieli, ale nadal żyje. Tyle że nie jest to spokojna emerytura. Dzięki analizie transkryptomicznej aż 60 różnych zbiorów danych, naukowcy odkryli, że senescentne komórki drastycznie obniżają ekspresję genów odpowiedzialnych za naprawę DNA. A to ogromny problem. Uszkodzenia DNA są jak dziury w dachu – jeśli ich nie naprawiamy, prędzej czy później wszystko zaczyna przeciekać. W starzejących się komórkach „ekipy remontowe” praktycznie przestają pracować:

• spada aktywność szlaków NER i BER, odpowiedzialnych za naprawę drobnych uszkodzeń,
• osłabiona zostaje rekombinacja homologiczna (HR) i niehomologiczne łączenie końców (NHEJ) – czyli mechanizmy „szycia” poważnych pęknięć,
• nawet procesy korekty błędów replikacyjnych (MMR) działają coraz słabiej.

Dlaczego to ma znaczenie?

To nie tylko akademicka ciekawostka. Starzenie się komórek i spadek ich zdolności do naprawy DNA mogą mieć realne skutki:

• senescentne komórki są bardziej podatne na nowotwory, mogą też sprzyjać nawrotom choroby,
• uszkodzony DNA w neuronach to jak wirus w kodzie – prowadzi do błędów, które mogą eskalować i prowadzić do chorób neurodegeneracyjnych,
• z czasem kumulujące się uszkodzenia pogarszają funkcje narządów, prowadząc do starzenia całego organizmu.

Czy można to zatrzymać?

To pytanie, na które odpowiedzi szuka dziś biogerontologia. Naukowcy badają, jak spowolnić senescencję, jak zachować długość telomerów i jak podtrzymać aktywność genów naprawy DNA. Celem nie jest wieczna młodość – ale dłuższe życie w zdrowiu, bez przewlekłych chorób i utraty sprawności. Bo może przyszłość medycyny to nie tylko leczenie chorób, ale opóźnianie samego procesu starzenia? Co możemy zrobić samodzielnie tu i teraz dla spowolnienia procesów starzenia organizmu?

Czy to możliwe, że długość i jakość naszego snu są ważniejsze niż liczba kroków, które robimy dziennie? Coraz więcej badań mówi: tak! Sen to nie luksus, to biologiczna konieczność – a jego brak może dosłownie złamać nam serce… albo przyspieszyć demencję.

Najnowsze badanie obejmujące ponad 60 tysięcy dorosłych po 40. roku życia pokazało jednoznacznie: krótki sen, trwający mniej niż 6 godzin na dobę, zwiększa ryzyko choroby niedokrwiennej serca o 13%. Co ciekawe, długi sen (powyżej 8 godzin) nie miał aż tak wyraźnego wpływu – kluczowe okazały się trudności z zasypianiem, słaba jakość snu i stosowanie leków nasennych. To oznacza, że nie wystarczy „przespać” swoje godziny – liczy się, jak śpimy, nie tylko ile. Osoby z wysokim „sleep score”, czyli dobrą jakością i odpowiednią długością snu, miały wyraźnie niższe ryzyko problemów z sercem.

A co z naszymi zdolnościami poznawczymi? Drzemka w ciągu dnia może czasem pomóc zebrać myśli, ale chroniczny niedobór snu… może sprawić, że te myśli na dobre się zagubią. Badania prowadzone w Wielkiej Brytanii i Chinach, obejmujące ponad 28 tysięcy osób po 45. roku życia, wykazały, że zarówno zbyt krótki sen (≤4 godziny), jak i zbyt długi (≥10 godzin) przyspieszają spadek funkcji poznawczych. Najwolniejsze tempo pogarszania pamięci i orientacji zanotowano u osób, które spały około 7 godzin na dobę – to właśnie ta długość snu okazała się najbardziej „neuroprotekcyjna”. Za skracającym się snem stoi szereg biologicznych procesów – i żadnego z nich nie chcemy pobudzać. U osób śpiących bardzo krótko zaobserwowano:

• zmniejszoną plastyczność hipokampa (czyli mniejszą zdolność uczenia się i zapamiętywania),
• nasilone procesy neurodegeneracyjne,
• podwyższone markery stanu zapalnego.

Z kolei zbyt długi sen często nie jest wyborem, ale sygnałem, że organizm już walczy z ukrytą chorobą – i to właśnie ona przyczynia się do szybszego pogorszenia funkcji mózgu. Zarówno dla zdrowia serca, jak i dla kondycji mózgu, 7 godzin dobrej jakości snu na dobę to dziś najczęściej wskazywana optymalna ilość. Wystarczy mniej lub więcej – i ryzyko poważnych chorób rośnie. Dobra wiadomość? Sen to czynnik modyfikowalny. Możemy go poprawić – bez leków, bez kosztownych terapii. Wystarczy wprowadzić proste zmiany: stała pora zasypiania i wstawania, ograniczenie dostępu do ekranów przed snem, unikanie kofeiny i ciężkich posiłków wieczorem, zadbane, ciemne i ciche miejsce do spania.

Dziś wiemy, że sen to jeden z najlepszych leków profilaktycznych, dostępny za darmo i bez recepty. Warto więc potraktować go poważnie – nie tylko jako sposób na regenerację po ciężkim dniu, ale jako strategię na długie życie w zdrowiu.

Co ma większy wpływ na długość życia: palenie papierosów, cukrzyca, choroba wieńcowa… czy słaba kondycja? Zaskoczenie: to właśnie niska wydolność fizyczna bije je wszystkie na głowę.

Nowe badania przynoszą jednoznaczną odpowiedź: sprawność krążeniowo-oddechowa (CRF), czyli to, jak dobrze twoje ciało radzi sobie z wysiłkiem, jest jednym z najważniejszych czynników wpływających na długość życia. W badaniu analizowano tysiące wyników testów wysiłkowych na bieżni. Uczestnicy – osoby w różnym wieku i stanie zdrowia – byli oceniani pod kątem wydolności fizycznej, a następnie śledzono ich losy przez kolejne lata. Wyniki były jednoznaczne: osoby z najwyższą wydolnością miały najniższe ryzyko śmierci, osoby z najniższą wydolnością – ponad 5 razy wyższe ryzyko zgonu. Nie wykryto żadnej „górnej granicy” korzyści. To znaczy: im lepsza kondycja, tym większe szanse na dłuższe życie. Nawet jeśli już jesteś w świetnej formie – warto dążyć do jeszcze lepszej.

Najważniejsze przesłanie badania: sprawność fizyczna ratuje życie – niezależnie od tego, czy masz 40, 60 czy 80 lat. I niezależnie od tego, czy cierpisz na choroby przewlekłe. To nie znaczy, że musisz zostać maratończykiem. Ale oznacza, że każdy krok, każda aktywność, która poprawia twoją wydolność, realnie wydłuża życie. Zamiast zastanawiać się, jaki suplement wydłuży ci życie – zacznij się ruszać. Twoje serce, płuca i mięśnie są stworzone do wysiłku. Im częściej je uruchamiasz, tym dłużej będą działać.

Nauka coraz wyraźniej pokazuje, że siła mięśni – a szczególnie siła chwytu – to jeden ze wskaźników długowieczności. W najnowszym badaniu naukowcy przeanalizowali dane pochodzące od niemal 2 milionów osób dorosłych z całego świata, by sprawdzić, jak siła mięśni koreluje z ryzykiem śmierci. Wyniki są jednoznaczne: silniejsze ciało = dłuższe życie. Naukowcy przyjrzeli się wynikom z dwóch  prostych testów siły mięśni: (i)handgrip test – ściskasz dynamometr jak najmocniej potrafisz, (ii) knee extension test – mierzona siła, z jaką prostujesz nogę w kolanie.

Okazało się, że soby z najsilniejszym uściskiem dłoni miały aż o 31% niższe ryzyko zgonu w porównaniu do tych z najsłabszym. Silniejsze nogi (test prostowania kolana) to 14% niższe ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn. To, co zaskakuje najbardziej, to fakt, że siła mięśni okazała się niezależnym czynnikiem ochronnym – niezależnie od wieku, płci, stanu zdrowia czy długości obserwacji. Innymi słowy: nawet jeśli jesteś starszy, masz choroby przewlekłe, ale twoje mięśnie są sprawne – masz większe szanse na długie życie. I to nie tylko dlatego, że silniejsze ciało lepiej radzi sobie z upadkami czy codziennymi wyzwaniami. Siła mięśni to także wskaźnik: lepszej kondycji metabolicznej, mniejszego stanu zapalnego, większej aktywności fizycznej i zdrowszego stylu życia. Autorzy badania zalecają, by test siły mięśni stał się elementem rutynowej diagnostyki – tak jak mierzymy ciśnienie krwi czy poziom cukru. To prosty, szybki, niedrogi test – a mówi bardzo wiele. Wyniki tego ogromnego przeglądu, obejmującego 38 badań i ponad 11 lat obserwacji, sugerują jedno: silne mięśnie to nie tylko estetyka – to dosłownie tarcza ochronna przed przedwczesną śmiercią.
Zamiast martwić się o swoją przyszłość – weź ją we własne ręce. Dosłownie. Im silniejszy uścisk, tym lepsza prognoza na długie i zdrowe życie.

LITERATURA:

1.Association of Cardiorespiratory Fitness With Long-term MortalityAmong Adults Undergoing Exercise Treadmill Testing. JAMA Network Open. 2018;1(6):e183605. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.3605

2.Muscular Strength as a Predictor of All-Cause Mortality in an Apparently Healthy Population: A Systematic Review and Meta-Analysis of Data From Approximately 2 Million Men and Women. Arch Phys Med Rehabil., 2018, doi: 10.1016/j.apmr.2018.01.008

3.Association Between Sleep Duration and Cognitive Decline. JAMA Network Open. 2020,  doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.13573

4.Sleep Quality, Sleep Duration, and the Risk of Coronary Heart Disease: A Prospective Cohort Study With 60,586 Adults. Journal of Clinical Sleep Medicine, doi.org/10.5664/jcsm.6894

5.Telomere length and chronological age across the human lifespan: a systematic review and meta-analysis of 414 study samples including 743,019 individuals. Ageing Res Rev. 2023, doi:10.1016/j.arr.2023.102031

6.Telomere dynamics across the early life course: Findings from a longitudinal study in children. Psychoneuroendocrinology 2021, doi: 10.1016/j.psyneuen.2021.105270

7.Broad repression of DNA repair genes in senescent cells identified by integration of transcriptomic data. Nucleic Acids Research, 2025, doi:10.1093/nar/gkae

Istnieje duża różnorodność opinii przy udzielaniu odpowiedzi na to pytanie. Naukowcy, biorący udział w badaniu, którego wyniki niedawno opublikowano w magazynie PNAS uważali, że starzenie rozpoczyna się: w wieku 20 lat (22%), podczas gastrulacji (18%), w momencie zapłodnienia (16,5%), w trakcie gametogenezy (13%), w wieku 25 lat (11%), przy narodzinach (8%), w wieku 13 lat (5%) oraz w wieku 9 lat (4%). Wynika to z faktu, że różni respondenci wskazywali na różne kluczowe etapy rozwoju jako moment rozpoczęcia starzenia: (i) moment powstania gamet, z których wyłania się przyszły organizm, (ii) moment uformowania genomu organizmu (zapłodnienie), (iii) osiągnięcie „punktu zerowego” (najniższy biologiczny wiek i uformowanie linii zarodkowej oraz somatycznej), (iv) narodziny organizmu (zerowy wiek kalendarzowy), (v) osiągnięcie minimalnej śmiertelności, (vi) dojrzewanie płciowe, (vii) zakończenie większości procesów rozwojowych oraz (viii) moment osiągnięcia maksymalnej wydolności fizycznej.

Ta różnorodność opinii prawdopodobnie odzwierciedla odmienne poglądy na istotę starzenia, co ujawnia się również w odpowiedziach na pytanie o jego definicję. Na przykład, biolodzy ewolucyjni często uważają, że starzenie zaczyna się w momencie osłabienia siły doboru naturalnego, co może odpowiadać początkowi reprodukcji lub zakończeniu rozwoju. Z kolei demografowie zazwyczaj definiują starzenie jako wzrost współczynnika śmiertelności i dlatego uznają moment najniższej śmiertelności za jego początek.

Badania zarówno z perspektywy ewolucyjnej, jak i demograficznej, traktują cały organizm jako jednostkę podlegającą starzeniu, zamiast analizować sumę procesów starzeniowych poszczególnych jego części. Na przykład, chociaż w trakcie rozwoju pojedyncze komórki wykazują zwiększony poziom uszkodzeń oraz wyższy przewidywany wiek na podstawie biomarkerów starzenia, to w tym podejściu nie byłoby to uznane za starzenie, ponieważ w tym okresie funkcja fizyczna organizmu wzrasta.

Co ciekawe, największa grupa respondentów wskazała, że starzenie rozpoczyna się na wczesnym etapie rozwoju (gametogeneza, zapłodnienie, gastrulacja). W tym ujęciu starzenie i rozwój przebiegają równolegle, a suma starzenia poszczególnych komponentów organizmu rzeczywiście odzwierciedla starzenie całego organizmu.

To pytanie oraz towarzyszące mu rozważania podkreślają konieczność zrozumienia natury starzenia, ponieważ jest to kluczowe dla udzielenia odpowiedzi na fundamentalne pytania w tej dziedzinie.

Jak definiować odmładzanie?

To pytanie również spotyka się z niezwykle zróżnicowanymi odpowiedziami. Najczęściej wybieraną odpowiedzią jest szeroka kategoria określająca odmładzanie jako zmniejszenie skumulowanych uszkodzeń.

Co ciekawe, definicja odmładzania jako przywrócenia funkcji jest o połowę mniej popularna niż klasyfikowanie starzenia jako utraty funkcji. Inne często wskazywane kategorie obejmują:

• przejście do młodszego stanu,
• proces przeciwny do starzenia,
• przywrócenie zdrowego, młodzieńczego stanu.

Niektórzy naukowcy określają odmładzanie jako zmniejszenie wieku biologicznego. Dodatkowe kategorie odpowiedzi obejmują:

• przejście do bardziej optymalnego stanu,
• odwrócenie procesów degeneracyjnych,
• zmniejszenie zachorowalności i śmiertelności,
• reset cech charakterystycznych starzenia,
• przywrócenie homeostazy,
• odwrócenie programu starzenia,
• naprawę organizmu.

Podobnie jak w przypadku definicji starzenia, odmładzanie jest postrzegane z różnych perspektyw – molekularnej, fizjologicznej, na poziomie całego organizmu i innych. Podczas gdy niektórzy naukowcy uważają odmładzanie za bezpośrednie przeciwieństwo starzenia, inni zwracają uwagę na różne, odrębne aspekty obu procesów.

Rozbieżność opinii na temat odmładzania jest nawet większa niż w przypadku starzenia się. Bez względu na oficjalną definicję, te odpowiedzi stawiają pytanie o to, jak nauka może skutecznie rozwijać się w obliczu tak szerokich różnic w postrzeganiu tego zjawiska.

Istnieje szeroka rozbieżność opinii na temat podstawowych zagadnień biologii starzenia.

Starzenie pozostaje nierozwiązanym problemem w biologii. Naukowcy nie są zgodni co do tego, czy jest to uniwersalna cecha życia, czy jest procesem patologicznym, czy normalnym, czy podlega doborowi naturalnemu i czy ma określony cel.

Większość naukowców uważa, że rozumie naturę starzenia, ale ich rozumienie tego procesu jest bardzo różne.Wśród badaczy starzenia istnieje brak jednomyślności co do najbardziej fundamentalnych definicji i mechanizmów związanych z tym procesem. 

Podczas rozmów o biologii starzenia często zakładamy, że mówimy o tym samym procesie, ale w rzeczywistości tak nie jest. Dla jednych starzenie to utrata funkcji, dla innych nagromadzenie uszkodzeń, a jeszcze inni uważają je za wzrost współczynnika śmiertelności. Choć te aspekty często współwystępują, są fundamentalnie różne i dlatego mogą wymagać odmiennych strategii interwencyjnych. Jeśli tak, które podejście byłoby najskuteczniejsze?

Wyraźnie widać, że różnorodność opinii wynika głównie z wielowymiarowej definicji samego słowa „starzenie”. Niektórzy naukowcy koncentrują się na jego przyczynach, inni na konsekwencjach, a w rezultacie proponują różne strategie interwencji.

Konsekwencje rozbieżnych koncepcji starzenia

Jednym z rezultatów tak odmiennych poglądów na temat starzenia jest różnorodność opinii na temat momentu, w którym rozpoczyna się starzenie organizmu.

Jeśli uznamy, że rozwój organizmu, w którym już zaczyna się gromadzenie uszkodzeń molekularnych, odpowiada etapowi afenotypowego starzenia, a późniejsze etapy życia, związane ze spadkiem funkcjonalnym, odpowiadają etapowi starzenia fenotypowego, to który z tych etapów powinien być głównym celem interwencji? To jedno z kluczowych pytań. Być może przyszłe badania zajmą się nim w sposób eksperymentalny.

LITERATURA:
Disagreement on foundational principles of biological aging. PNAS Nexus 2024 Dec 3;3(12):page499.
doi: 10.1093/pnasnexus/pgae499.

Egzerkiny (ang. exerkines) to biologicznie aktywne substancje, które są wydzielane przez różne tkanki organizmu w odpowiedzi na wysiłek fizyczny. Są to przede wszystkim białka, peptydy, mikroRNA i inne cząsteczki, które mają zdolność komunikowania się między komórkami i tkankami. Egzerkiny mogą być wydzielane przez mięśnie szkieletowe, tkankę tłuszczową, wątrobę, skórę, a nawet mózg, i odgrywają kluczową rolę w regulacji wielu procesów fizjologicznych oraz w spowolnieniu procesu starzenia.

Egzerkiny – kluczowe cząsteczki bioaktywne: Egzerkiny są substancjami wydzielanymi przez różne tkanki podczas aktywności fizycznej (mięśnie, wątroba, tkanka tłuszczowa itp.) i mają działanie zarówno lokalne, jak i systemowe, pomagając w walce z procesami starzenia i chorobami przewlekłymi.

Właściwości antyzapalne: Egzerkiny modulują odpowiedź zapalną organizmu, obniżając poziomy prozapalnych cytokin i zwiększając poziomy cytokin przeciwzapalnych, co pomaga przeciwdziałać przewlekłemu stanowi zapalnemu związanemu z wiekiem.

Poprawa funkcji mitochondriów: Regularne ćwiczenia fizyczne, dzięki uwalnianym egzerkinom, mogą poprawiać funkcję mitochondriów, przeciwdziałając ich dysfunkcji, która jest kluczowym czynnikiem w procesie starzenia.

Wpływ na zdrowie metaboliczne: Egzerkiny, takie jak FGF21 i iryzyna, pomagają w regulacji metabolizmu glukozy i lipidów, poprawiając wrażliwość na insulinę oraz zapobiegając chorobom metabolicznym, w tym cukrzycy typu 2.

Ochrona zdrowia mózgu i neuroplastyczność: Egzerkiny, takie jak BDNF promują neurogenezę, poprawiają funkcje poznawcze, pamięć oraz zmniejszają ryzyko chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.

Wzmacnianie kości i mięśni: Egzerkiny, w tym osteokalcyna i IGF-1, odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu gęstości kości, zapobieganiu osteoporozie oraz wspierają utrzymanie masy mięśniowej, przeciwdziałając sarkopenii.

Rola w regeneracji tkanek i homeostazie: Egzerkiny wspierają procesy naprawcze, regenerację tkanek i utrzymanie równowagi metabolicznej, co sprzyja długowieczności i zdrowemu starzeniu.

Zastosowanie terapeutyczne: Zrozumienie mechanizmów działania egzerkin stwarza potencjalne możliwości terapeutyczne w leczeniu chorób związanych z wiekiem, szczególnie dla osób, które nie mogą regularnie ćwiczyć.

Potencjał rozwoju mimetyków egzerkinezy: Badania nad egzerkinami mogą prowadzić do rozwoju leków naśladujących ich działanie, co umożliwi zastosowanie efektów ćwiczeń fizycznych u osób niezdolnych do aktywności ruchowej.

Obecność egzerkin obrazuje, dlaczego regularna aktywność fizyczna ma tak korzystny wpływ na zdrowie całego organizmu, a nie tylko na mięśnie. Działają na zasadzie sygnalizacji międzytkankowej, co pozwala na zintegrowane i wieloaspektowe korzyści zdrowotne, obejmujące metabolizm, odporność, funkcje poznawcze i ogólną homeostazę organizmu.

Główne klasy egzerkin:

Miokiny – wydzielane przez mięśnie szkieletowe (np. iryzyna, IL-6, BDNF, miostatyny).

Adipokiny – wydzielane przez tkankę tłuszczową (np. adiponektyna, apelina, również BDNF).

Hepatokiny – produkowane przez wątrobę (np. FGF21, HSP72, GPLD1).

Myo-adipokiny – cząsteczki, które są jednocześnie miokinami i adipokinami (np. BDNF).

Egzerkiny pochodzenia neuronalnego – wydzielane przez układ nerwowy (np. neurotrofiny, BDNF).

Egzerkiny naskórkowe – wydzielane przez skórę w odpowiedzi na ruch i aktywność fizyczną.

LITERATURA:

1.Exerkines and cardiometabolic benefits of exercise:from bench to clinic. EMBO Molecular Medicine, Volume 16 | March 2024 | 432 – 444, doi.org/10.1038/s44321-024-00027-z

2.Exercise and exerkines: Mechanisms and roles in anti-aging and disease prevention. Exp Gerontol, 2025 Feb:200:112685. doi: 10.1016/j.exger.2025.112685

Ardua prima via est. Pierwszy krok zazwyczaj jest najtrudniejszy, a droga do długowieczności jest długa, stroma i bez wątpliwości nie jest wcale łatwa – dlatego niewiele osób osiąga wiek powyżej 100 lat. Mam jednak dla Ciebie bardzo dobrą wiadomość. Okres swojego życia możesz zacząć wydłużać już dziś. Wystarczy wyjść na spacer! Ta prosta forma ruchu często jest niedoceniana, choć liczne dane literaturowe w sposób dobitny pokazują, że przejście odpowiedniej ilości kroków każdego dnia przekłada się w bardzo istotny sposób na długość życia oraz na ogólny dobrostan naszego zdrowia. Osobiście sporo spaceruję – szczególnie w ostatnich kilku miesiącach, kiedy jestem wykluczony z aktywności fizycznej o większym nasileniu. Mogę śmiało powiedzieć, że odczuwam korzyści z codziennych leśnych spacerów. Nie tylko mam więcej energii, ale dodatkowo spacery poprawiają mój nastrój oraz funkcje kognitywne. Każdego poranka staram się wyjść na przechadzkę tak długą, na ile tylko mi czas pozwala. Co dokładnie mówią dane pochodzące
z literatury naukowej na temat wyjątkowych efektów aktywności ruchowej? Okazuje się, że wystarczy zaledwie 10-30 minut umiarkowanej aktywności fizycznej aby zredukować ryzyko śmierci z jakiejkolwiek przyczyny i wpłynąć bardzo korzystnie na stan naszego zdrowia. Niedawno, bo zaledwie dwa lata temu, ukazała się niebywale ciekawa publikacja, będąca wynikiem metaanalizy danych z 15 badań kohorotowych, które zostały przeprowadzone
z udziałem 47 471 osób w szerokim przedziale wiekowym, które postanowiły wprowadzić do swojej codziennej rutyny spacery o różnej długości
i intensywności.

Badania były wykonywane w latach pomiędzy 1999 i 2018 – to całkiem spory okres obserwacji. Najważniejszą informacją, która płynie ze wspomnianej pracy badawczej było to, że wykonywanie odpowiedniej dla wieku ilości kroków koreluje ze zmniejszonym ryzykiem zgonu. Oczywiście im dłuższe były spacery, tym korzyści dla długowieczności okazywały się bardziej ewidentne. Zakładam, że nie jest to dla Ciebie zaskoczeniem – fascynujące jest jednak to, że dysponujemy obecnie niezbitymi dowodami, potwierdzonymi statystycznie, które potwierdzają prozdrowotne korzyści płynące ze spacerowania. Dane te są bardzo istotne, pomagają bowiem w tworzeniu wytycznych dla osób, które chcą żyć długo i w dobrym stanie zdrowia. Osoby, które nie przekroczyły wieku 60 lat powinny wykonywać od 8000 do 10000 kroków każdego dnia, aby odnieść największe korzyści dla zdrowia i wydłużyć swój okres życia. Dla osób starszych, w wieku powyżej 60 lat, zalecana dzienna ilość kroków wynosi od 6000 do 8000 – wówczas efekty są najbardziej widoczne. Zalecenia te nie różnią się w zależności od płci. Bardzo istotne jest to, że stosowanie się do tak prostych wytycznych proaktywnego działania może redukować ryzyko względne śmierci z jakiejkolwiek przyczyny o 40%-53%. Wcześniejsze wyniki, uzyskane z dużych prospektywnych badań pokazały, że ryzyko śmiertelności stabilizuje się dla starszych kobiet (w wieku ≥62 lata) przy 7500 krokach dziennie, natomiast wśród reprezentatywnej populacji dorosłych z USA i Norwegii (w wieku ≥40 lat) przy około 8000–12000 kroków dziennie. Kilka badań obserwacyjnych wykazało, że tempo kroków oraz wskaźniki intensywności są odwrotnie proporcjonalne dla śmiertelności ogólnej. Aktywność fizyczna może zmniejszyć zachorowalność
i śmiertelność z powodu wielu przewlekłych chorób, w tym chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy typu 2 oraz wielu rodzajów raka, i jest związana
z lepszą jakością życia. Liczba kroków wykonanych każdego dnia jest prostą miarą aktywności fizycznej. Monitorowanie codziennej liczby kroków jest łatwiejsze niż kiedykolwiek dla ogółu społeczeństwa, ponieważ monitory fitness i urządzenia mobilne stały się coraz bardziej popularne i dostępne.

Zwiększona aktywność fizyczna podnosi poziom dopaminy w układzie pozapiramidowym. Liczne badania wskazują, że dopamina jest ważnym regulatorem funkcji motorycznych, psychologicznych i kognitywnych. Z tego właśnie powodu utrzymanie odpowiedniego stężenia dopaminy jest warunkiem prawidłowego działania układu nerwowego. Wzmożony wysiłek fizyczny podnosi również poziom testosteronu i mózgowego czynnika neurotroficznego (BDNF), a więc cząsteczek, które w sposób pośredni lub bezpośredni uczestniczą w regulacji działania ważnego enzymu, jakim jest hydroksylaza tyrozynowa (TH). Enzym ten pełni kluczową rolę w szlaku biosyntezy dopaminy, gdyż przekształca cząsteczkę L-tyrozyny w L-DOPA, będącą bezpośrednim prekursorem dopaminy. Dopamina to organiczny związek chemiczny z grupy katecholamin. Jest to ważny neuroprzekaźnik syntezowany
i uwalniany przez dopaminergiczne neurony ośrodkowego układu nerwowego – w chorobie Parkinsona występuje niedobór dopaminy. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że dopamina jest prekursorem w syntezie noradrenaliny i adrenaliny. BDNF (mózgowy czynnik neurotroficzny), którego poziom również wzrasta dzięki wysiłkowi fizycznemu, warunkuje prawidłowe funkcjonowanie neuronów siatkówki, neuronów cholinergicznych
i dopaminergicznych, wywiera wpływ na neurony motoryczne i neurony czuciowe, reguluje również istotne funkcje fizjologiczne organizmu, takie jak rozwój i wzrost neuronów, procesy uczenia się i zapamiętywania poprawia też możliwości neuroregeneracyjne. Obniżenie poziomu BDNF koreluje ze wzmożoną degeneracją neuronów dopaminergicznych, i jest obserwowane w chorobie Parkinsona. Jak widzisz, korzyści płynące ze spacerowania oraz
z nasilonego wysiłku fizycznego, prowadzą nie tylko do długowieczności, ale usprawniają działanie całego organizmu w tym układu nerwowego, co ma kluczowe znaczenia dla zachowania zdolności poznawczych szczególnie w późniejszym wieku.

Na tym jednak nie koniec. Istnieją bowiem dowody poparte badaniami naukowymi, które pokazują istotne znaczenie wysiłku fizycznego w regulacji działania układu odpornościowego oraz w zwalczaniu komórek nowotworowych, które pojawiają się w naszym organizmie choć nie zdajemy sobie sprawy z ich obecności i zagrożenia, które za nimi stoi. Regularna aktywność fizyczna jest zbawienna dla organizmu także z tego powodu, że zmniejsza zachorowalność na nowotwory złośliwe oraz śmiertelność z powodu chorób nowotworowych. Niestety jedna na trzy osoby dorosłe w ujęciu globalnym nie spełnia nawet minimalnych zaleceń Światowej Organizacji Zdrowia w kontekście aerobowej aktywności fizycznej, która prowadzi do indukowanej leukocytozy czyli zwiększonej liczby białych krwinek we krwi obwodowej. Najnowsze prace badawcze wykazały, że nasilona aktywność fizyczna (taka jak bieganie) trwająca od 20 minut do jednej godziny prowadzi do wzmożonej mobilizacji głównych typów leukocytów do układu krążenia i dodatkowo nasila efekty przeciwnowotworowe komórek NK oraz limfocytów T cytotoksycznych (Tc) przy jednoczesnym hamowaniu aktywności limfocytów T regulatorowych (Treg). Dodatkowo podczas mobilizacji do układu krążenia w pierwszej kolejności uwalniane są starzejące się komórki, a to z kolei ułatwia ich apoptozę, przyczyniając się jednocześnie do zwolnienia niszy dla dziewiczych limfocytów T. Immunostymulujące efekty wysiłku fizycznego widoczne są już w kilka godzin od jego zakończenia. Udowodniono, że ćwiczenia fizyczne zwiększają naciek komórek układu immunologicznego w guzach litych, zmniejszają przewlekły stan zapalny o charakterze ogólnoustrojowym, zwiększają bioróżnorodność mikrobioty jelitowej i ograniczają w jej składzie bakterie związane z promocją chorób nowotworowych. Sporo ciekawych danych dostarczają w ostatnich latach prace badawcze prowadzone w modelu mysim. Biolodzy udowodnili, że ćwiczenia aerobowe spowalniają progresję raka trzustki u myszy poprzez aktywację układu odpornościowego,
a w szczególności komórek T CD8⁺. Podobne efekty można uzyskać poprzez leczenie superagonistą IL-15 – cząsteczką NIZ985.

Ćwiczenia aerobowe i/lub cząsteczka NIZ985 poprawiają reaktywność mysich guzów trzustki na terapie oparte na odpowiedzi immunologicznej. Ćwiczenia aerobowe ograniczają progresję raka trzustki poprzez wzmacnianie odporności antynowotworowej. Antynowotworowe efekty ćwiczeń aerobowych są napędzane przez komórki Limfocytów T CD8⁺ z receptorami IL-15Ra. Ćwiczenia aerobowe oraz aktywacja IL-15 zwiększają wrażliwość guzów trzustki na immunoterapię z zastosowaniem leków działających na punkt kontrolny PD-1/PD-L1. Regularnie powtarzany wysiłek fizyczny związany jest z poprawą parametru wydolnościowego organizmu, który nazywany jest maksymalnym minutowym poborem tlenu, „pułapem tlenowym” albo inaczej VO_2max. Wartości VO_2max wykazują duże różnice międzyosobnicze, niemniej jednak przyjmuje się, że osoba zdrowa jest w stanie tolerować wysiłek fizyczny na poziomie VO_2max  przez około 6 minut. Najwyższe wartości „pułapu tlenowego” są obserwowane u sportowców uprawiających dyscypliny wytrzymałościowe – rekordowe wartości, przekraczające 85 ml/kg masy ciała/minutę są charakterystyczne dla biegaczy. Czynniki warunkujące VO_2max  są bardzo różnorodne, zaliczamy do nich przykładowo: pojemność minutową serca, stężenie hemoglobiny we krwi, wentylację minutową serca, masę mięśni i typ włókien mięśniowych. Wiadomo, że „pułap tlenowy” maleje wraz z postępującym wiekiem biologicznym – dlatego osoby starsze mają znacznie zmniejszone możliwości wydolnościowe organizmu. Okazało się jednak, że wartość VO_2max jest również istotnym predyktorem spodziewanej długości życia.

Wyniki badania, które zostało przeprowadzone w szerokiej populacji, obejmującej ponad 122 tysiące kobiet i mężczyzn, pokazały że uczestnicy z wysokimi i najwyższymi wartościami wskaźnika VO_2max  mieli znacząco zredukowane ryzyko zgonu w stosunku do osób, których wskaźniki mieściły się w dolnej granicy odnotowanej w badaniu. Wzrost śmiertelności z wszystkich przyczyn związany z obniżoną sprawnością kardio-respiratoryjną był porównywalny lub większy niż w przypadku tradycyjnych czynników ryzyka klinicznego (palenie tytoniu, cukrzyca, nadciśnienie). 

Jak widzisz lista korzyści płynących z wprowadzenia ruchu do codziennej rutyny jest całkiem spora. Warto zatem wyjść naprzeciw długowieczności w sposób proaktywny i zamiast spędzać czas bezczynnie zabrać się do pracy nad sobą już teraz. Pamiętaj, że lista Twoich zaniedbań to również inwestycja w stan zdrowia na przyszłość. Nie zwlekaj… Działaj!

LITERATURA:

1.Daily steps and all-cause mortality: a meta-analysis of 15 international cohorts. Lancet Public Health 2022, DOI: 10.1016/S2468-2667(21)00302-9 

2.Estimated Number of Deaths Prevented Through Increased Physical Activity Among US Adults. JAMA Intern Med 2022, DOI: 10.1001/jamainternmed.2021.7755 

3.Stable preparations of tyrosine hydroxylase provide the solution structure of the full-length enzyme. Sci Rep 2016, DOI: 10.1038/srep30390 

4.Aging Reveals a Role for Nigral Tyrosine Hydroxylase ser31 Phosphorylation in Locomotor Activity Generation. PLoS One 2009, DOI: 10.1371/journal.pone.0008466 

5.Tyrosine Hydroxylase and Regulation of Dopamine Synthesis. Arch Biochem Biophys. 2011, DOI: 10.1016/j.abb.2010.12.017 

6.Association of Cardiorespiratory Fitness With Long-term Mortality Among Adults Undergoing Exercise Treadmill Testing. JAMA Netw Open 2018, DOI:10.1001/jamanetworkopen.2018.3605

Teoria wolnych rodników (FRTA – free-radical theory of aging) mówi o tym, że nieuniknione powstawanie niestałych, jednak bardzo reaktywnych metabolicznie, rodnikowych postaci tlenu prowadzi do licznych uszkodzeń w komórkach, a te z kolei napędzają postępujące procesy starzenia całego organizmu. Reaktywne formy tlenu (RFT) powstają w mitochondriach jako produkty uboczne łańcucha oddechowego i fosforylacji oksydacyjnej, czyli procesów biochemicznych, od których uzależnione są dostawy cząsteczek adenozynotrójfosforanu (ATP), stanowiących główny nośnik energii w komórkach człowieka. W łańcuchu oddechowym tlen jest ostatecznym akceptorem elektronów – jego pełna redukcja w procesach oddychania komórkowego prowadzi do powstania cząsteczki wody. Jeśli jednak redukcja tlenu do wody nie jest całkowita, wówczas generowane są wolne rodniki tlenowe takie, jak nadtlenek wodoru, anionorodnik ponadtlenkowy czy rodnik hydroksylowy. Mitochondrialny łańcuch oddechowy jest wyposażony w wyspecjalizowane nośniki, takie jak ubichinon i cytochromy, które potrafią bezpiecznie transportować niesparowane elektrony pomiędzy kompleksami białkowymi. Niestety w procesach oksydacyjno-redukcyjnych dochodzi często do ucieczki wysoce reaktywnych półproduktów, czemu towarzyszy powstawanie RFT. Rodniki tlenowe mają różną reaktywność. Najbardziej toksyczny dla organizmu jest rodnik hydroksylowy, który powstaje z mniej toksycznych cząsteczek RFT. W komórkach istnieją dwie możliwe drogi syntezy rodników hydroksylowych. Obecność jonu żelaza Fe²⁺ pozwala na syntezę rodnika hydroksylowego w reakcji Fentona. Rodnik hydroksylowy może być też produkowany w reakcji Habera-Weissa, która polega na dysproporcjonacji anionorodnika ponadtlenkowego i nadtlenku wodoru.

Reaktywne formy tlenu stanowią bardzo istotne zagrożenie ponieważ wchodzą one w reakcje z białkami, lipidami oraz kwasami nukleinowymi. Przykładowo RFT biorą udział w reakcjach polegających na peroksydacji lipidów, a to z kolei prowadzi do wytworzenia tzw. adduktów, które powstają przez połączenie dwóch cząsteczek o charakterze lipidowym (możliwe jest również połączenie lipidu z białkiem). Formowane podczas peroksydacji addukty lipidowe oraz addukty lipidowo-białkowe powodują bezpośrednio ograniczenie płynności błon komórkowych. Jeśli ograniczenie płynności błony dotyczy błon mitochondrialnych, to może doprowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu łańcucha oddechowego, który jest z kolei zaangażowany w syntezę cząsteczek ATP – głównego nośnika energii w komórce. Tworzenie adduktów może również uszkadzać integralność błon mitochondrialnych, co dla komórki jest z kolei sygnałem do rozpoczęcia procesu programowanej śmierci komórki czyli apoptozy. Reaktywne formy tlenu prowadzą również do uszkodzeń w cząsteczkach DNA. Addukty, które powstają podczas reakcji z zasadami azotowymi są dla komórki niebezpieczne – jeśli nie dojdzie do odpowiedniej korekty przez naturalne systemy naprawcze wówczas dochodzi do mutacji, które będą przekazywane kolejnym komórkom podczas podziału mitotycznego. Tlen jest niezbędny do życia organizmu i z tego powodu w trakcie ewolucji powstały białka zaangażowane w mechanizmy pozbywania się RFT z komórki, co prowadzi do niwelowania szkodliwego wpływu związków o charakterze rodnikowym. W organizmie człowieka występują enzymy, które stanowią naturalne zabezpieczenie przed szkodliwymi rodnikami tlenowymi. Dysmutaza ponadtlenkowa to enzym z grupy oksydoreduktaz katalizujący dysmutację anionorodnika ponadtlenkowego. Dysmutaza ponadtlenkowa przekształca anionorodnik ponadtlenkowy w tlen i nadtlenek wodoru (H₂O₂), zmniejszając tym samym szkodliwość reaktywnych form tlenu. Katalaza natomiast rozkłada nadtlenek wodoru na wodę i tlen, zapobiegając gromadzeniu się H₂O₂, który może być szkodliwy dla komórki.

Wolne rodniki tlenowe, uszkadzając mitochondria, prowadzą jednocześnie do procesu, który określny jest mianem mitofagii. Proces ten polega na usuwaniu z komórki nieprawidłowo działających mitochondriów, aby zapobiec w ten sposób destrukcyjnemu działaniu RFT. Nieprawidłowości w funkcjonowaniu mitochondriów obserwuje się podczas złożonych procesów starzenia się organizmu. Niedawno w magazynie Nature Communications ukazał się artykuł, w którym wykazano, że starzejące się komórki siatkówki wykazują wzmożoną aktywację kilku szlaków molekularnych związanych ze stanem zapalnym. Najbardziej aktywne są szlaki sygnałowe działające przy udziale INFα, IFNγ oraz TNFα. Szczegółowa analiza profilu ekspresji genów wykazała, że 67,5% genów o nasilonej ekspresji w tym przypadku należy do grupy stymulowanej przez interferon (ISGs – interferon stimulated genes), i wszystkie są zaangażowane w odpowiedź na obecność interferonu typu I. Z uszkodzonych mitochondriów DNA wydostaje się do obszaru cytoplazmy. Wolny mitochondrialny DNA (mtDNA – mitochondrial DNA) wywołuje w komórce odpowiedź w szlaku zależnym od białek cGAS/STING, a to z kolei prowadzi do nasilenia stanu zapalnego i promuje procesy starzenia się komórki.
Przed RFT i uszkodzeniami w mitochondriach organizm może się wydajnie bronić jeśli wesprzemy jego działanie dietą i dostarczając odpowiednich suplementów diety. Przykładowo urolityna A (UA) indukuje  w komórkach mitofagię – dzięki temu uszkodzone mitochondria są usuwane. Urolityna A łagodzi stany zapalne poprzez atenuację szlaku cGAS/STING. Urolityna poprawia też funkcje neurologiczne. Urolityna A jest związkiem, który powstaje w wyniku metabolizmu elagotanin przez bakterie jelitowe. Źródłami elagotanin są: orzechy oraz niektóre owoce jagodowe: maliny, truskawki, jeżyny, granat. Doustne suplementowanie urolityną A, prowadzi do aktywacji mitofagii. W randomizowanym badaniu klinicznym na dorosłych w średnim wieku (40-64 lata) wykazano pozytywny wpływ urotlityny A na organizm. Wyniki pokazują, że suplementacja prowadzi do poprawy siły mięśniowej i wskaźników wydolności wysiłkowej, wraz z wpływem na biomarkery mitochondrialnego procesu starzenia. Regulacja mitofagii w celu aktywacji recyklingu uszkodzonych mitochondriów podczas starzenia się jest strategią mającą na celu łagodzenie spadku siły mięśniowej. Dane pokazują znaczącą poprawę wskaźników siły mięśniowej  (o 12%) przy suplementacji urolityną A.  Zaobserwowano też klinicznie znaczącą poprawę wytrzymałości aerobowej ogólnej i wydolności fizycznej oraz poprawę funkcji mitochondrialnych. Doustne suplementowanie urolityną A zwiększa siłę mięśniową. Wysoka (1000 mg/dzień) dawka urolityny A pozytywnie wpływa na wskaźniki wydolności wysiłkowej. Obserwuje się równoległy wzrost białek mitofagii w mięśniach szkieletowych. Suplementacja jest bezpieczna i zwiększa poziom urolityny A we krwi obwodowej.

Możemy też wspierać organizm przy użyciu kwercetyny. Kwercetyna (Q) to organiczny, wielopierścieniowy związek aromatyczny pochodzenia roślinnego. Kwercetyna jest silnym przeciwutleniaczem, zaliczanym do flawonoli. Do źródeł występowania kwercetyny zaliczają się: cebula, ciemne winogrono, ziele estragonu, nasiona czarnuszki siewnej, jabłka oraz kapary. Glikozydy kwercetyny obecne w żywności, takie jak glukozyd kwercetyny, galaktozyd kwercetyny czy arabinozyd kwercetyny, są deglikozylowane przed biernym wchłanianiem w jelicie cienkim. Aglikon kwercetyny ulega w organizmie kilku reakcjom biotransformacji, co prowadzi do powstania metabolitów glukuronizowanych, siarczanowych i zmetylowanych. Biodostępność kwercetyny zależy od rodzaju diety oraz postaci w jakiej występuje. W pożywieniu pochodzenia roślinnego Q nie występuje w postaci aglikonów, które mogą być wchłaniane w całym jelicie. Pochodne glikozydowe Q, najczęściej występująca postać w diecie pochodzenia roślinnego, ze względu na hydrofilową naturę i dużą masę cząsteczkową nie podlegają absorpcji w jelicie cienkim. Po usunięciu reszty cukrowej przez β-glukozydazę cytozolową – Q w postaci aglikonu zostaje wchłonięta i jest metabolizowana, m.in. w jelicie cienkim, jelicie grubym, w wątrobie i w nerkach. W komórkach nabłonka cząsteczka kwercetyny jest metabolizowana przez białka II fazy metabolizmu ksenobiotyków. Właściwości antyoksydacyjne Q wynikają z jej zdolności do „zmiatania” reaktywnych form tlenu, hamowania aktywności enzymów biorących udział w tworzeniu RFT, m.in. oksydaz (np. oksydaza ksantynowa), enzymów wykorzystujących NADPH, (np. reduktaza aldozowa, dehydrogenaza mleczanowa, dehydrogenaza maleinianowa, syntaza tlenku azotu). Kwercetyna wykazuje również zdolność modulowania aktywności enzymów zaangażowanych w procesy antyoksydacyjne, jak np. dysmutaza ponadtlenkowa – SOD (superoxide dismutase) i transferaza glutationowa – GST (glutathione S-transferase). Wydajność jej działania antyoksydacyjnego jest ściśle związana z budową chemiczną. Kwercetyna ma możliwość oddawania elektronu lub atomu wodoru, dzięki czemu może neutralizować tlen singletowy, anionorodnik ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy, rodnik nadtlenkowy, tlenek azotu (NO) oraz nadtlenoazotyn. Wykazano, że flawonoidy (w tym kwercetyna) przyczyniają się również do obniżenia aktywności enzymów, takich jak fosfolipaza A2, cyklooksygenaza i  lipooksygenaza, które uczestniczą w enzymatycznej peroksydacji błonowych fosfolipidów, a także w chelatowaniu jonów metali przejściowych mających potencjał redukcyjny, np. Fe2+ i/lub Cu+, które mogą być źródłem RFT w komórce. Inną cechą polifenoli, która wpływa na ich właściwości antyoksydacyjne, jest zdolność do wbudowywania się w błony komórkowe, dzięki czemu następuje zmiana stabilności struktur komórkowych i obniżenie wrażliwości na działanie czynników niekorzystnych, w tym RFT. Możliwym wyjaśnieniem przeciwzapalnego działania kwercetyny jest wzajemne powiązanie RFT i stanu zapalnego. RFT biorą udział nie tylko w stresie oksydacyjnym, ale również we wzmacnianiu procesów zapalnych, co jest związane z aktywacją czynników transkrypcyjnych oraz kinaz. Działanie przeciwzapalne kwercetyny polega na blokowaniu aktywacji kinaz p38, MAPK, Akt oraz czynnika transkrypcyjnego NF-κB, przez zahamowanie degradacji jego inhibitora (I-κB).

Coraz większym zainteresowaniem w kontekście długowieczności cieszy się w ostatnim czasie cząsteczka ergotioneiny. Ergotioneina ma działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Dodatkowo udowodniono, że jest ona modulatorem kilku ważnych szlaków biochemicznych w komórce: wpływa na szlak sirtuinowy, szlak mTOR, szlak insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) oraz reguluje działanie czynnika transkrypcyjnego FOXO.  Ergotioneina coraz częściej nazywana jest „cząsteczką długowieczności”. Całkiem spore ilości tego związku są zawarte w grzybach, a szczególnie bogate w ergotioneinę są pieczarki oraz boczniak szary.

Bardzo bogatym źródłem polifenolowych związków o charakterze antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym jest olej z nasion dzikiej róży. Zawiera on bowiem cenne przeciwutleniacze lipofilowe zaliczane do tokoferoli, a ponadto likopen i β-karoten. Olej z nasion dzikiej róży zawiera też niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe – w tym kwasy omega-3. Warto w kontekście przeciwutleniaczy korzystać też z oleju z pestek czarnej porzeczki – olej ten zawiera bogactwo fitosteroli, flawonoidów, kwasów fenolowych oraz karotenoidów. Oprócz wymienionych związków w oleju z pestek czarnej porzeczki znajdują się również: kwas gamma-linolenowy (GLA), kwas alfa-linolenowy (ALA) oraz kwas stearydynowy, który rzadko jest spotykany w źródłach roślinnych. Dodatkową zaletą oleju z pestek czarnej porzeczki jest wysoka zawartość witaminy E – która ma istotne znaczenie w antyoksydacyjnej ochronie organizmu i dodatkowo wspiera prawidłowe funkcjonowanie wątroby. Urozmaicona dieta, bogata w fitozwiązki oraz w substancje zawarte w grzybach przyczyni się do poprawy zdrowia i samopoczucia.

Literatura:

1.Effect of quercetin-loaded poly (lactic-co-glycolic) acid nanoparticles on lipopolysaccharide-induced memory decline, oxidative stress,
amyloidogenesis, neurotransmission, and Nrf2/HO-1 expression. Heliyon 2023, DOI: 10.1016/j.heliyon.2023.e23527
2. Mechanisms of Neuroprotection by Quercetin: Counteracting Oxidative Stress and More. Oxid Med Cell Longev 2016, DOI: 10.1155/2016/2986796
3. Ergothioneine and its congeners: anti-ageing mechanisms and pharmacophore biosynthesis. Protein Cell 2024, DOI: 10.1093/procel/pwad048
4. Diversity of structures and properties among catalases. Cell Mol Life Sci 2004, DOI: 10.1007/s00018-003-3206-5
5 .Active and inhibited human catalase structures: ligand and NADPH binding and catalytic mechanism. J Mol Biol 2000,
DOI: 10.1006/jmbi.1999.3458
6. Mitophagy curtails cytosolic mtDNA-dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging. Nat Commun 2024,
DOI: 10.1038/s41467-024-45044-1
7. Urolithin A improves muscle strength, exercise performance, and biomarkers of mitochondrial health in a randomized trial in middle-aged adults.
Cell Rep Med 2022, DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100633
8. Less widespread plant oils as a good source of vitamin E. Food Chem 2019, DOI: 10.1016/j.foodchem.2019.05.185
9. Vitamin E intake is inversely associated with NAFLD measured by liver ultrasound transient elastography. Sci Rep 2024,
DOI: 10.1038/s41598-024-52482-w

Proces starzenia organizmu jest wielowymiarowym zjawiskiem o złożonej naturze, które można definiować na różne sposoby, zależnie od perspektywy naukowej. Z biologicznego punktu widzenia starzenie jest naturalnym procesem postępującej utraty fizjologicznej zdolności organizmu do utrzymania homeostazy i odporności na warunki stresowe. Podczas postępujących procesów starzenia nasz organizm oddala się od stanu homeostazy, co w sposób bezpośredni prowadzi do spadku naturalnych zdolności adaptacyjnych, a to ostatecznie powoduje, że zaczynamy chorować i organizm staje się coraz słabszy. Wynika to z faktu, że każdy organizm jest poddawany ciągłemu wzrostowi entropii w czasie. Starzenie się można zatem rozumieć jako niezdolność do utrzymania stabilności w obliczu rosnącego chaosu. Procesy starzenia zachodzą na poziomie molekularnym, komórkowym, tkankowym
oraz narządowym, a ich nasilenie i przebieg mają charakter indywidualny, który jest zależny od stylu życia, środowiska w którym żyjemy oraz od osobniczych uwarunkowań genetycznych każdego człowieka.

Również długość życia ma charakter indywidualny. Najdłużej żyjącą kobietą, która jednocześnie jest uważana za najdłużej żyjącego człowieka, była Jeanne Calment z Francji. Kobieta urodziła się 21 lutego 1875 roku i zmarła 4 sierpnia 1997 roku, osiągając wiek 122 lat i 164 dni. Najdłużej żyjącym mężczyzną był natomiast Jiroemon Kimura – Japończyk, który urodził się 19 kwietnia 1897 i zmarł 12 stycznia 2013 roku osiągając wiek 116 lat i 54 dni.

Obecnie żyjący stulatkowie (centenarians), którzy urodzili się w latach około roku 1915, w sposób znaczący przekroczyli przewidywaną w tamtym czasie długość życia, która wynosiła 46-52 lata. W ostatnim czasie w literaturze naukowej pojawiły się nowe określenia dotyczące osób wyjątkowo starych, jak na przykład „oldest old” (> 85 roku życia) i superstulatkowie (supercentenarians, w wieku > 110 lat).

Zmiany zachodzące w starzejącym się biologicznie organizmie mają charakter kumulatywny, uniwersalny, zachodzą stopniowo, przez długi czas nie są zauważalne, a ich szkodliwy wpływ może objawiać się na wiele sposobów. Od angielskich słów oznaczających tych 5 wymienionych cech starzenia człowieka powstał nawet bardzo przewrotny akronim CUPID, który nawiązuje do imienia Kupidyna – rzymskiego bożka miłości (CUPID: cumulative, universal, progressive, intrinsic, deleterious). Podczas wielopoziomowego procesu postępującego starzenia dochodzi do:

1. obniżenia możliwości adaptacyjnych człowieka na różnego typu obciążenia biologiczne i fizyczne (np. złamania, urazy, zakażenia bakteryjne),
2. utraty homeostazy wodno-elektrolitowej, energetycznej i termoregulacyjnej,
3. postępujących zmian biochemiczno-morfologicznych na poziomie komórkowym, tkankowym i narządowym (zmianom podlega również masa tłuszczowa i mięśniowa organizmu),
4. nasilenia ogólnej chorobowości (np. zaburzenia endokrynologiczne, choroby układu sercowo-naczyniowego, nowotwory),
5. zmniejszenia naturalnych rezerw o charakterze narządowym (np. pogorszenie wskaźnika eGFR – czyli zdolności filtracji kłębuszkowej w nerkach, osłabienie wskaźnika FEV₁ – czyli nasilonej objętości pierwszosekundowej płuc),
6. immunosenescencji – czyli postępującego starzenia się układu odpornościowego,
7. obniżenia zdolności psychicznych i kognitywnych.

Żyjemy coraz dłużej.

Nauki biomedyczne, takie jak biologia molekularna, inżynieria genetyczna, biotechnologia, czy wreszcie medycyna rozwijają się w ostatnich dekadach
w skokowym tempie, a my jesteśmy świadkami prawdziwej rewolucji biomedycznej, która dzieje się na naszych oczach. To między innymi dzięki rozwojowi nauki zyskaliśmy narzędzia i możliwości do tego, aby żyć dłużej i starzeć się wolniej. W XXI wieku ludzkość będzie rozwijała metody
i technologie medyczne zmierzające do wydłużenia okresu życia w zdrowiu. Już teraz zmieniło się nasze postrzeganie i stosunek do chorób i procesu nieuniknionego starzenia się. W obecnych czasach choroby zaczęliśmy postrzegać w kategorii „usterek technicznych” organizmu, które można w wielu przypadkach naprawić – na przykład poprzez enzymatyczne terapie zastępcze w sytuacji, gdy organizm nie biosyntetyzuje któregoś z enzymów niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania. Dotychczas przez stulecia, zarówno w tradycji, jak i w kulturze śmierć i życie należały do domeny kapłanów, filozofów czy teologów. W XXI wieku domenę tę zawłaszczyli inżynierowie genetyczni, biolodzy molekularni, biotechnolodzy i lekarze należący do różnych specjalizacji. Średni okres życia człowieka wydłuża się, choć od okresu paleolitycznego do czasów średniowiecza przeciętna, spodziewana długość życia noworodka utrzymywała się w przedziale 25-35 lat. Jeszcze na początku XIX wieku średnia przewidywana długość życia nie przekraczała 40 lat. Żyjemy w wyjątkowych czasach, albowiem w ciągu ostatniego 150-lecia, między innymi dzięki rozwojowi nauk biomedycznych, średni okres życia wydłużał się w sposób skokowy. Obecnie średnia długość życia nadal utrzymuje się w trendzie wzrostowym, jednak zmiany te przebiegają już znacznie wolniej i nie są już tak spektakularne. Dane, które zostały opublikowane w 2019 roku przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) pokazują, że w tym właśnie roku  z powodu chorób zmarło na świecie 55,4 miliona ludzi. Zaskakującym jest jednak fakt, że za 55% odnotowanych zgonów odpowiadało jedynie 10 chorób – tylko 3 spośród nich zaliczyć można do chorób zakaźnych. Największe śmiertelne żniwo zbiera choroba niedokrwienna serca, która stanowiła około 16% wszystkich zgonów na świecie. Warto w tym momencie dodać, że każdego roku liczba osób umierających z powodu choroby niedokrwiennej serca wzrasta (w 2019 roku z tego powodu zmarło na świecie 8,9 miliona ludzi). Poważnym zabójcą w skali globalnej jest również udar mózgu (11% zgonów w 2019 roku) i postępująca obturacyjna choroba płuc (POChP, 6% wszystkich zgonów w 2019 roku). Choroby nowotworowe również są przyczyną wysokiej śmiertelności, ale to nie nowotwory odbierają życie najczęściej.

Oprócz wymienionych chorób bardzo istotną kwestię zdrowotną stanowi także cukrzyca typu 2. Przewlekła hiperglikemia wiąże się z uszkodzeniem, zaburzeniem czynności i niewydolnością różnych struktur i narządów, zwłaszcza oczu, nerek, nerwów, serca i naczyń krwionośnych. Cukrzyca (diabetes/diabetes mellitus) jest to: grupa chorób metabolicznych charakteryzująca się hiperglikemią wynikającą z defektu wydzielania i (lub) działania insuliny. Cukrzyca to pierwsza niezakaźna choroba uznana przez Organizację Narodów Zjednoczonych (ONZ) za epidemię XXI wieku. Cukrzyca typu 2 jest problemem ogólnoświatowym dotyczącym 5-7% populacji świata, ale chorobowość jest na ogół niedoszacowana. W 2014 r. na świecie żyło 422 mln dorosłych z cukrzycą – dla porównania – w 1980 roku było ich 108 mln. Kolejnych 318 milionów dorosłych ma upośledzoną tolerancję glukozy, co stawia ich w grupie wysokiego ryzyka rozwoju cukrzycy. Jeżeli obserwowany od wielu lat wzrost zachorowalności na cukrzycę nie zmniejszy się, to w 2040 roku na świecie będzie żyło 642 miliony osób z cukrzycą. Cukrzyca i jej powikłania są głównymi przyczynami wczesnych zgonów w większości krajów. Cukrzyca rozpoznana w średnim wieku skraca przeciętny czas życia o około 5-10 lat w porównaniu z populację ogólną. Zależy to głównie od chorób układu krążenia, powikłań typu mikroangiopatii i (lub) obecności wielu czynników ryzyka. Podwyższone stężenie glukozy prowadzi do zaburzeń koncentracji, uczucia zmęczenia, zmniejszenia aktywności. Tego typu objawy mogą być postrzegane jako skutek dużej aktywności życiowej bądź naturalnego procesu starzenia się i związanej z tym ograniczonej aktywności psychofizycznej. Główną przyczyną powikłań mikronaczyniowych w cukrzycy jest przewlekłe narażenie na wysokie stężenia glukozy, a kluczowy jest czas trwania cukrzycy i nasilenie hiperglikemii. Pod wpływem przewlekłego działania hiperglikemii dochodzi do zmian w mikrokrążeniu, polegających na postępującym zwężeniu światła naczynia, prowadzącym ostatecznie do jego zamknięcia. Powoduje to upośledzenie perfuzji, niedokrwienie i dysfunkcje tkanek unaczynionych przez zajęte naczynia. Zmiany cukrzycowe zachodzące w mikrokrążeniu dotyczące siatkówki, kłębuszka nerkowego i naczyń krwionośnych układu nerwowego mają podobne podłoże patogenetyczne. Głównym mechanizmem leżącym u podstaw powikłań sercowo-naczyniowych w cukrzycy jest miażdżyca, czyli nagromadzenie złogów tłuszczowych (blaszek miażdżycowych)
w tętnicach. Choroby sercowo-naczyniowe stanowią poważne powikłania i są najczęstszą przyczyną śmierci u osób dorosłych z cukrzycą typu 2.

Globalna populacja osób w wieku 60 lat i starszych rośnie szybciej niż młodsze grupy wiekowe i stoi w obliczu fali chorób przewlekłych, które zagrażają jakości życia oraz stawiają wyzwania systemom opieki zdrowotnej. Choroby przewlekłe, takie jak cukrzyca, choroby sercowo-naczyniowe, demencja, nowotwory i niektóre inne, dzielą wspólny mechanizm podstawowy, jakim jest samo starzenie się. Ryzyko śmierci z jakiejkolwiek przyczyny wzrasta wykładniczo po ukończeniu 40 roku życia i podwaja się w przybliżeniu co 8 lat.

Statystyki pokazują, że w USA 6/10 osób ma zdiagnozowaną jedną z chorób przewlekłych, a 4/10 osób boryka się przynajmniej z dwiema chorobami przewlekłymi. Poza samym procesem starzenia na rozwój chorób przewlekłych wpływają dodatkowe czynniki, takie jak: niedostateczna długość snu, złe nawyki żywieniowe, brak aktywności i fizycznej, nałogowe oraz bierne palenie papierosów, i nadużywanie alkoholu. Bezsprzecznie współczesna medycyna posiada narzędzia, które pozwalają z coraz wyższą skutecznością leczyć większość z tych chorób, co niewątpliwie przekłada się na poprawę komfortu życia osób chorych. Fakt, że zaczęliśmy traktować choroby jako usterki techniczne, które można w pewnym stopniu naprawić, albo spowodować, że są one mniej uciążliwe w dłuższej perspektywie czasowej jest jednak dla nas zgubny. Potrzeba czasu i mrówczej pracy popularyzatorów nauki, lekarzy-specjalistów, dietetyków, fizjoterapeutów i trenerów personalnych aby dokonać istotnej zmiany paradygmatu w podejściu społeczeństwa, jako ogółu, do tematyki zdrowia. Ta zmiana obecnego podejścia do zdrowia jednostki powinna polegać na wzbudzeniu potrzeby i konieczności świadomego
i proaktywnego zadbania o własne zdrowie od najwcześniejszych lat. Choroby, które dotykają człowieka, szczególnie w podeszłym wieku, rozwijają się latami, często bez widocznych objawów – to z kolei usypia czujność. Stan zdrowia w późnej starości stanowi sumę jednostkowych inwestycji zdrowotnych oraz sumę zaniedbań dotyczących stylu życia. Uświadom sobie, że już teraz pracujesz nad stanem swojego zdrowia w odległej przyszłości… Ona jedynie wydaje się być odległa, czas konfrontacji z prawdą na temat stanu Twojego organizmu przyjdzie jednak szybciej niż to się może wydawać.

W książce pt. „Outlive – The science & art of longevity” dr Peter Attia bardzo obrazowo ilustruje trzy z możliwych scenariuszy starzenia się człowieka. Długowieczność jest wypadkową nie tylko wieku biologicznego i metrykalnej długości życia, ale składają się na nią również rezerwy zdrowotne naszego organizmu. Istotne jest to, aby zadbać o dobrostan na tyle, żeby jak najwięcej tych rezerw zachować do późnej starości. Pierwszy z możliwych scenariuszy starzenia się to trajektoria totalnego upadku zdrowotnego polegająca na tym, że nie podejmujemy żadnej interwencji, i z tego powodu starzejemy się w sposób niekontrolowany. To zupełnie tak, jakby puścić kierownicę w rozpędzonym aucie, które z zawrotną prędkością mknie po autostradzie. Katastrofa jest nieunikniona. Druga z możliwości, o których wspomina Attia, zakłada że nie dbamy o zdrowie i pozostawiamy je całkowitemu przypadkowi przez wiele lat, pełnych zaniedbań, po czym budzimy się z ręką w nocniku i staramy się uratować co tylko ze zdrowia pozostało, posiłkując się współczesną medycyną. Oczywiście lekarze udzielą pomocy i wsparcia, może być jednak zbyt późno aby cokolwiek ze zdrowia uratować – być może uda się nawet nieco przedłużyć czas życia, jednak komfort będzie znacznie ograniczony przez choroby przewlekłe, galopującą demencję i ogólną kruchość całego organizmu. W tym scenariuszu człowiek po prostu zasnął za kierownicą własnego organizmu. W tym momencie warto wspomnieć o regularnych badaniach diagnostycznych, z których jak pokazują dane statystyczne, Polacy nie korzystają w pełnym wymiarze. Pamiętajmy jednak, że wczesna diagnoza to często szansa na odpowiednie leczenie. I wreszcie trzecia z możliwych trajektorii starzenia – droga, którą przez życie idą osoby świadome, zmotywowane, pełne pasji do życia, podejmujące w sposób proaktywny wysiłek pracy nad sobą i ciągle szukające możliwości poprawy stanu zdrowia i możliwości wydolnościowych organizmu. Ten scenariusz jest drogą ku długowieczności, a człowiek, który nią podąża ma największe szanse na utrzymanie wysokich rezerw zdrowotnych do późnej starości. Trajektoria starzenia, o której teraz mówię oznacza powolne starzenie z podniesionym czołem – jest to starzenie z godnością przy jednoczesnym zachowaniu zdolności kognitywnych oraz poznawczych. To droga do długowieczności, której szukasz. Przyjrzyjmy się zatem tym aspektom starzenia, na które mamy wpływ już teraz.

Literatura:

1.Identification of 12 genetic loci associated with human healthspan. Commun Biol 2019 Jan 30:2:41. doi: 10.1038/s42003-019-0290-0. eCollection 2019

2.Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduct Target Ther 2023 Jun 8;8(1):239. doi: 10.1038/s41392-023-01502-8

3.The Continuum of Aging and Age-Related Diseases: Common Mechanisms but Different Rates. Front Med (Lausanne) 2018 Mar 12:5:61. doi: 10.3389/fmed.2018.00061

4.Aging: a common driver of chronic diseases and a target for novel interventions. Cell 2014 Nov 6; 159(4): 709–713. doi: 10.1016/j.cell.2014.10.039

5.Strona internetowa: https://ourworldindata.org/life-expectancy#how-did-life-expectancy-change-over-time

6.Książka „Outlive – The science & art of longevity”, dr Peter Attia

W 2002 roku badacze złożyli od podstaw wirusa polio, a w 8 lat od tego wydarzenia Craig Venter ogłosił światu, że jego prace badawcze doprowadziły do konstrukcji syntetycznego genomu bakterii Mycoplasma genitalium, który następnie ożywiono poprzez transplantację materiału genetycznego do innego, blisko spokrewnionego organizmu – tym sposobem na świat przyszła Synthia, syntetyczny mikroorganizm. Na ten przełomowy moment, rodem z filmów science fiction składają się tysiące  lat mniej, bądź bardziej świadomych, działań człowieka, który 7 milionów lat temu, czyli stosunkowo niedawno, oddzielił się ewolucyjnie od linii szympansiej i zaledwie 75 milionów lat od punktu czasowego, w którym nasza ewolucja rozdzieliła się od linii mysiej. Czy przyszedł niebezpieczny czas na patentowanie życia? Znaczna część systemów prawnych na świecie pozwala na patentowanie genetycznie modyfikowanych roślin i produktów wytwarzanych przez genetycznie modyfikowane bakterie (np. insulina) oraz zwierzęta (np. włókna fibroinowe nici pajęczej wydzielane w mleku kóz zmodyfikowanych przez kanadyjską firmę biotechnologiczną Nexia). W Europie oraz w Kanadzie,
w sposób bardzo kontrowersyjny i budzący ogromny sprzeciw, posunięto się znacznie dalej i za własność intelektualną, chronioną patentem, uznano ssaczy (dokładniej mysi) organizm genetycznie modyfikowany – OncoMouse, mysz laboratoryjną, która jest szeroko wykorzystywana przez biologów molekularnych w pracach eksperymentalnych dotyczących nowotworów.

Ludzkość modyfikowała genetycznie żywe organizmy przez tysiące lat. Proces ten zapoczątkowały rzecz jasna selektywnie hodowane rośliny. Człowiek wiedziony intuicją oraz poprzez ocenę organoleptyczną potrafił dostrzegać w niektórych roślinach oraz w ich właściwościach pewne zasadnicze cechy, takie jak smak, wielkość i soczystość owoców, rozmiar nasion, wytrzymałość na zmienne warunki środowiska, które sprawiały że uznawał je za lepsze w stosunku do pozostałych odmian. Tym oto sposobem, poprzez oczywistą ingerencję człowieka, selekcjonowano i udomawiano wybrane organizmy, które następnie były wybierane do dalszej hodowli, która utrwalała pożądane cechy i prowadziła ostatecznie do widocznych różnic w stosunku do odmian rosnących dziko. Następstwo takiej przemyślanej, selektywnej hodowli, obserwujemy nawet dziś, tysiące lat później – genomy roślin uprawianych obecnie, takich jak maniok, jabłka, kukurydza czy groch, różnią się bowiem znacznie od materiału genetycznego gatunków wyjściowych. Rolnictwo było zatem praktycznie od początku obszarem rozwijającym genetykę, choć człowiek nie był jeszcze tego w pełni świadomy. Wiele lat później, w latach 20-tych ubiegłego wieku, za sprawą prac Hermanna Mullera, otrzymaliśmy narzędzia służące do bardziej ukierunkowanych metod mutagenezy roślin – zdano sobie sprawę z tego, że tworzenie odmian roślin można akcelerować poprzez stosowanie podejścia fizycznego i chemicznego. W mutagenezie roślin  zaczęto wykorzystywać  promieniowanie jonizujące (promienie X, promienie gamma, alfa, beta, protony oraz neutrony), elektromagnetyczne i ultrafioletowe, chemiczne czynniki alkilujące (EMS – metylosulfonian etylu, DEB – diepoksybutan) oraz radiomimetyczne związki chemiczne, takie jak etyloimina (EI) oraz N-nitrozo-N-etylomocznik (NEU), powodujące w DNA uszkodzenia podobne do efektów działania promieniowania jonizującego. Wymienione metody były używane głównie jako narzędzia tzw. wstecznej genomiki funkcjonalnej, która za cel stawiała wyjaśnienie funkcji poszczególnych genów roślinnych, jednak przy okazji doprowadziła do powstania wielu nowych odmian – za przykład niech tutaj posłuży uwielbiany przez nas czerwony grejpfrut, który powstał na drodze mutagenezy z użyciem napromieniowania radioaktywnego.

Podczas studiów biologicznych temat mutagenezy zainteresował mnie do tego stopnia, że postanowiłem zająć się nim przy pisaniu pracy licencjackiej. Wówczas, 15 lat temu, przeprowadziłem swój pierwszy eksperyment naukowy, którego celem było wyselekcjonowanie mutantów supresorowych roślinnego organizmu modelowego Arabidopsis thaliana, w których zmiany genetyczne pod wpływem metylosulfonianu etylu, miały doprowadzić do uzyskania roślin abh1 o złagodzonym fenotypie związanym wrażliwością na obecność kwasu abscysynowego (ABA) – tak uzyskane rośliny miały być w kolejnym etapie użyte w pracach badawczych pozwalających na zidentyfikowanie białek i cząsteczek RNA zaangażowanych w przekazywanie sygnału kwasu abscysynowego, fitohormonu z rodziny sekswiterpenów, który w odpowiedzi na stres wywołany brakiem dostępności do wody w glebie powoduje zamykanie aparatów szparkowych liścia, chroniąc tym samym roślinę przed utratą życiodajnego płynu. Prace nad rozwikłaniem szlaku sygnałowego kwasu abscysynowego prowadziłem po to, aby rozwinąć w naszej pracowni projekt zmierzający do uzyskania nowych odmian roślin odpornych na warunki suszy. Wyniki były niejednoznaczne, zająłem się inną tematyką, związaną z interferencją cząsteczek RNA i regulacją ekspresji genów
w komórkach, projekt uzyskania roślin odporniejszych na brak wody poprowadziła dalej jedna z doktorantek, a finalnie kilka lat później przy użyciu techniki wyciszania genów przez udział sztucznych mikro RNA (a-miRNA, artificial-micro RNA) w laboratorium koledzy uzyskali zmodyfikowaną roślinę ziemniaka odporną na suszę. Na chwilę stało się o tym bardzo głośno, laboratorium odwiedzały kolejno stacje telewizyjne, dziennikarze piszący dla gazet i przeprowadzający wywiady dla radia. Do dziś z uśmiechem wspominam historię pewnego telefonu wykonanego przez żartownisia ze stacji radiowej, który chcąc wkręcić szefową laboratorium w dowcip, zapytał czy wódka produkowana ze zmienionych genetycznie ziemniaków będzie bardziej znośna dla konsumentów i będzie po jej spożyciu mniej „suszyć” w gardle o poranku po zakrapianym wieczorze. Bulwy ziemniaków, z tego co wiem, nigdy nie zostały użyte do pędzenia samogonu, a oprócz oczywistego pożytku intelektualnego płynącego z opracowania genetycznie zmodyfikowanego ziemniaka, bulwy zostały przez nasz zespół badawczy bezceremonialnie pożarte w sałatce, podczas jednego z cotygodniowych seminariów poświęconych postępowi prac eksperymentalnych w realizowanych projektach grantowych, ostatecznie przetrawione i  weszły w dalszy obieg materii wydalone z organizmów studentów, doktorantów i profesorów w procesie defekacji – albowiem do komercyjnej uprawy GMO na terenie Unii Europejskiej dopuszczono jedynie modyfikowaną kukurydzę, której hodowlę w Polsce i tak zakazano mocą ustawy w 2013 roku.

Obecnie biologia i medycyna dysponują potężnymi narzędziami, które doprowadziły do rewolucji biomedycznej. Nie byłoby to jednak możliwe bez postępu w tzw. naukach podstawowych, których udział był niezbędny do tego, aby ludzkość poczyniła gigantyczny krok zmierzający do poskromienia natury i umożliwiający stworzenie narzędzi stosowanych w inżynierii genetycznej, która z kolei w sposób oczywisty dała początek rozwojowi nowoczesnych terapii na choroby, które wcześniej były nieuleczalne. Prześledźmy historię najważniejszych odkryć naukowych, które doprowadziły nas do obecnego stanu rzeczy.

Na początku lat 30-tych XIX wieku Karol Darwin wybrał się w podróż morską na statku badawczym HMS Beagle, wyprawa ta umożliwiła mu zapoznanie się z florą i fauną Ameryki Południowej – w sposób wyjątkowy zainspirowały go obserwacje kilku gatunków zięb, z którymi zetknął się na Wyspach Galapagos, położonych nieco na zachód od Ekwadoru. Wyprawa Darwina i obserwacje naukowe poczynione w jej trakcie umożliwiły stworzenie teorii ewolucji, w której nowe gatunki powstają poprzez dobór naturalny, utrwalający w populacji pożądane cechy i zapewniający przetrwanie najlepiej przystosowanym osobnikom. Teoria ewolucji Darwina została zaprezentowana w 1958 roku, a już w kolejnym roku naukowiec opublikował pracę pt. „ O powstawaniu gatunków drogą doboru naturalnego, czyli o utrzymywaniu się doskonalszych ras organicznych w walce o byt”. Przed Darwinem (a nawet współcześnie) zakładano istnienie inteligentnego, kreacjonistycznego projektu opisującego powstanie i rozwój życia na Ziemi, posługując się nawet w tym celu bardzo obrazową analogią, porównującą wielopoziomową złożoność życia do skomplikowanego mechanizmu zegarka znalezionego gdzieś na wrzosowisku, którego zaistnienie w naturze zakłada a priori istnienie inteligentnego i wyspecjalizowanego zegarmistrza działającego z niebywałą precyzją.  Zegarmistrz faktycznie istniał, jednak był ślepy i działał metodą prób i błędów. W czasie, gdy Karol Darwin pracował nad teorią ewolucji, na scenę teatru nauki wkroczył Grzegorz Mendel – mnich i zapalony ogrodnik przebywający wówczas w klasztorze św. Tomasza w Brunn. Choć prace Mendla doprowadziły do przełomowego ustalenia podstawowych praw dziedziczenia genetycznego, sam Mendel i jego odkrycia pozostały niezauważone przez współczesnych, a odkryto je ponownie dopiero 16 lat po śmierci badacza. Publikacja Karola Darwina była sensacją, waga odkryć Grzegorza Mendla pozostała niedoceniona – sam Darwin przeoczył publikację Mendla, która stanowiła przecież oczywiste dopełnienie jego własnych obserwacji naukowych. Na ironię artykuł Mendla na temat praw dziedziczenia, który obalał teorię pangenezy, został opublikowany w tym samym tomie, w którym Darwin komentował prace innych badaczy – było naprawdę blisko. Dziś dysponujemy znacznie szerszą wiedzą i zdajemy sobie sprawę z niedoskonałości praw dziedziczenia opisanych przez morawskiego mnicha, jednak zawdzięczamy jego pracom:

1. Prawo segregacji, które mówi o tym, że cechy dziedziczone są zapisane w formie kilku różnych wariantów (dziś nazywamy je allelami), które warunkują ostatecznie cechy fenotypowe organizmu. Allele dziedziczone są po jednym od każdego z rodziców i mogą mieć charakter dominujący (wyrażany fenotypowo) bądź recesywny (ustępujący allelowi dominującemu).
2. Prawo niezależnego przekazywania cech, zakładające, że sposób przekazywania jednej z cech nie wpływa na dziedziczenie innej cechy – dziś wiemy, że niektóre allele warunkujące różne cechy fenotypowe są ze sobą sprzężone genetycznie i wymykają się prostemu, mendlowskiemu, mechanizmowi dominacji cech zaobserwowanemu u grochu.

W 1900 roku Hugo de Vries, Carl Correns i Erich von Tschemak wskrzesili do życia zapomniane wyniki prac eksperymentalnych Mendla wykonanych na nasionach grochu. W latach 40-tych XIX wieku odkryto w komórkach istnienie chromosomów, jednak dopiero w roku 1902, za sprawą niezależnych prac biologa Theodora Boveri i genetyka Waltera Suttona, pojawiła się sugestia, że te tajemnicze, pałeczkowate struktury, obecne w jądrze komórkowym, mogą w istocie zawierać materiał dziedziczny. W tym czasie nie znano jeszcze pojęcia genu, które pierwszy raz pojawiło się dopiero w pracach Wilhelma Johannsena w roku 1909 i ostatecznie wyparło zaproponowany przez Hugo de Vriesa termin pangenu, definiowany jako najmniejsza cząstka pojedynczej cechy dziedzicznej. Chromosomowe podstawy dziedziczenia cech zostały dowiedzione już 1910 roku dzięki badaniom przeprowadzonym przez T. H. Morgana na modelu badawczym, jakim była wywilżna karłowata (Drosophila melanogaster) potocznie nazywana muszką owocową. Thomas Hunt Morgan poprzez określenie genu, jako fizycznej jednostki zlokalizowanej w chromosomie oraz poprzez użycie metod statystycznych w swoich badaniach przekształcił biologię z nauki opisowej w dziedzinę eksperymentalną, opisywaną liczbowo – od tego mementu biologia stanęła na równi z chemią i fizyką. Morgan za swój wkład do rozwoju nauki otrzymał w 1933 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny.  Obecnie każdy w miarę sumienny licealista potrafi odpowiedzieć na pytanie o liczbę ludzkich chromosomów. Historia pokazuje jednak, że nie było to wcale oczywiste do roku 1955, w którym dwójka badaczy Albert Levan i Joe-Hin Tjio udowodniła, że ludzkie gamety zawierają 23 chromosomy, a na prawidłowy kariotyp komórek somatycznych składa się 46 chromosomów – 44 chromosomy autosomalne i dwa chromosomy warunkujące płeć. Do czasu tego przełomowego odkrycia powszechne było przekonanie, że człowiek podobnie jak szympans posiada 24 chromosomy w komórkach rozrodczych, a pełen kariotyp zawiera 48 chromosomów. Faktycznie w niezbyt odległej przeszłości posiadaliśmy 48 chromosomów, ich liczba w toku ewolucji została jednak zredukowana poprzez fuzję dwóch chromosomów, które dziś wspólnie tworzą ludzki chromosom 2 – niewątpliwie było bardzo ważne wydarzenie ewolucyjne, stanowiące jeden z przełomów, który poprowadził nas ścieżką od wielkich małp do Homo sapiens. Skoro organizmy z taką fuzją materiału genetycznego przetrwały po dziś i rozprzestrzeniły się po świecie, oznacza to jednoznacznie, że było to korzystne z jakiegoś powodu i dobór naturalny promował osobniki o zredukowanej liczbie chromosomów. Z medycznego punktu widzenia ilość chromosomów jest niebywale istotna i warunkuje prawidłowy rozwój oraz wpływa na stan zdrowia człowieka. Współczesna medycyna doskonale zna pojęcie aneuploidii – zjawisko to polega na wzbogaceniu bądź zubożeniu komórek o jeden bądź więcej chromosomów, co prowadzi do patologicznej sytuacji, w której prawidłowy zestaw chromosomów (tzw. euploidia) zostaje przekształcony w formę pośrednią, niewłaściwą dla prawidłowo utworzonych komórek gamet i komórek budujących organizm. Aneuploidia jest następstwem aberracji chromosomowych (zmiana struktury, bądź liczby chromosomów), czyli pewnego rodzaju mutacji, do której dochodzi na drodze nondysjunkcji, polegającej z kolei na nieprawidłowym rozdzieleniu materiału genetycznego podczas podziału komórki – odpowiedzialne za taką sytuację jest nieprawidłowo wykształcone wrzeciono kariokinetyczne, będące czymś w rodzaju sznurków zbudowanych z białek, które przy rozdziale materiału genetycznego są z nim połączone, a przez skracanie swojej długości pociągają za sobą chromosomy do biegunów nowych komórek zanim dojdzie do ostatecznego podziału.  Nieprawidłowy podział materiału genetycznego może przykładowo doprowadzić do stanu, gdy w komórce oprócz dwóch prawidłowych kopii pojawia się dodatkowy trzeci chromosom – jest to tzw. trisomia. Najlepiej poznanym przykładem choroby powodowanej przez trisomię jest zespół Downa, a osoby cierpiące z tego powodu posiadają w komórkach po 3 kopie chromosomu 21. Trisomia chromosomu 18 prowadzi z kolei do fenotypu zespołu Edwardsa manifestującego się wadami rozwojowymi i głębokim upośledzeniem umysłowym. Wystąpienie u płodu trisomii chromosomu 13, wywołującej zespół Patau, znacznie zwiększa ryzyko poronienia bądź śmierci dziecka tuż po urodzeniu. Dzieci, które urodziły się z tą chorobą w 70% umierają przed osiągnięciem pierwszego roku życia i cierpią z powodu poważnych deformacji rozwojowych objawiających się w postaci aplazji (niewykształcenia) skóry skalpu, niedokonanego podziału przodomózgowia czyli holoprozencefalii oraz  wad wielonarządowych. Znane są również aneuploidie dotyczące chromosmów płci X i Y, które w toku ewolucji człowieka zostały oddzielone około 300 milionów lat temu. Zespół Turnera, który występuje jedynie u kobiet, pojawia się w następstwie monosomii chromosomu X i powoduje poważne następstwo w postaci bezpłodności wynikającej z niedorozwoju jajników, dodatkowo osoby dotknięte chorobą są zazwyczaj niskie i charakteryzują się krępą budową ciała. U niektórych mężczyzn obserwowany jest zespół Klinefeltera, który pojawia się gdy w kariotypie występują dwa chromosomy X i jeden chromosom Y – wynikiem takiej trisomii jest bezpłodność spowodowana niedorozwojem jąder oraz obecność cech żeńskich w fenotypie. Znane są również przypadki tzw. „supersamców”, którzy posiadają dwa chromosomy Y oraz jeden chromosom X w swoich jądrach komórkowych, co powoduje bardzo wysoki wzrost i pewną nadpobudliwość emocjonalną, nie wywołuje jednak bezpłodności.

Jako ciekawostkę ze świata zwierząt warto w tym miejscu wspomnieć o ślepcu stepowym (Spalax microphthalmus), niewielkim gryzoniu zamieszkującym w górach Kaukazu, który w toku ewolucji całkowicie stracił chromosom Y, a mimo to pozostaje samcem. Wspominam o tym nie bez powodu, gdyż przerażająca wizja totalitarnego świata bez mężczyzn, humorystycznie pokazana w „Seksmisji” wyreżyserowanej przez Janusza Machulskiego w 1983 roku, wcale nie jest niemożliwa. Więcej, jest możliwa. Być może, w tym momencie panowie czytający tą książkę przestają się uśmiechać na wspomnienie perypetii Maksa i Alberta, którzy po poddaniu się dobrowolnej hibernacji, w 1991 roku, zostają nagle wybudzeni w nowej rzeczywistości, w nowym porządku świata, będącym następstwem użycia bomby M, której niszczycielska moc doprowadziła do zniszczenia męskiej populacji przez anihilację męskich genów w populacji Homo sapiens zamieszkujących Ziemię. Jest rok 2044, a doktor Lumia informuje samców o tym, że są reliktem dawnego systemu, kobiety „produkują” drogą inżynierii genetycznej i metodami in vitro jedynie dzieci płci żeńskiej i generalnie świat bez chromosomu Y jest prawie doskonały, a w każdym razie lepszy niż był. Niestety „Seksmisja” nie powstała całkowicie w oparciu o fantazję i do pewnego stopnia ma całkiem solidne podstawy naukowe. Chromosomy płci zostały zidentyfikowane w 1905 roku przez Nattie Stevens i Edmunda Beecher Wilsona. Chromosom X, warunkujący płeć żeńską, ma olbrzymią przewagę nad  chromosomem Y, który podlega stopniowej, i co gorsza, systematycznej degradacji. Podczas gdy chromosom X może ulegać mechanizmowi rekombinacji homologicznej z siostrzanym chromosomem X, który tworzy parę u kobiet, w trakcie crossing-over podczas podziału mejotycznego, Y ma ograniczone możliwości zmienności rekombinacyjnej. Przy braku obecności homologicznego chromosomu Y degeneruje sukcesywnie w sposób zgodny z mechanizmem tzw. zapadki Mullera i z tego powodu obserwowany dziś męski chromosom zawiera znacznie mniej informacji genetycznej w stosunku do tej, która była w nim zapisana u naszych nieodległych samczych przodków. Zanikanie chromosomu Y na skutek stopniowych delecji pewnych jego fragmentów określane jest często mianem „przekleństwa Adama”. Część pesymistycznych naukowców zakłada, że przy obecnie obserwowanym tempie degeneracji chromosom Y zaniknie w populacji za około 125 000 lat i doprowadzi do wymarcia naszego gatunku. Niektórzy genetycy postrzegają przyszłość w bardziej optymistycznych barwach
i przewidują, że przed ostateczną klęską mężczyzn uchroni nas istnienie doboru naturalnego, który będzie eliminował z puli genowej mutacje wieszczące katastrofę ludzkości – szkodliwe warianty genetyczne, o ile powstaną, będą najprawdopodobniej prowadzić do bezpłodności i zostaną tym samym wyeliminowane brakiem możliwości ich przekazania do kolejnego pokolenia. Jednym z najistotniejszych spośród około 80 genów zlokalizowanych w chromosomie Y jest gen SRY (ang. sex-determining region Y), który jest niezbędny do powstania płci męskiej u człowieka poprzez uruchomienie programu rozwojowego prowadzącego do wykształcenia jąder – brak ekspresji genu SRY w komórkach rozwijającego się płodu skutkuje rozwojem gonad żeńskich. Kluczowa rola genu SRY w maskulinizacji może nas uratować przed wyginięciem albowiem szkodliwe mutacje tego fragmentu chromosomu będą eliminować ich nosicieli.

Na początku XX wieku biolodzy wiedzieli już, że za dziedziczenie cech odpowiadają chromosomy, nadal brakowało jednak istotnych części układanki, które były niezbędne na drodze zmierzającej do wyjaśnienia molekularnych podstaw ich działania. Kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) został odkryty przez Johanna Friedricha Mieschera w 1869 roku. Szwajcarski badacz metabolizmu, podczas prac na uniwersytecie w Tybindze, wyizolował wówczas z bandaży nasiąkniętych ropą pacjentów substancję, którą nazwał nukleiną, jednak potrzeba było jeszcze wielu lat aby wykazać eksperymentalnie rolę kwasów nukleinowych w mechanizmie dziedziczenia. Istotny krok w tym kierunku poczynił brytyjski lekarz Frederic Griffith, który w 1928 roku pracował nad szczepionką dającą odporność na zapalenie płuc i wykorzystując jako model badawczy szczepy bakterii Pneumococcus,  jako pierwszy opisał fenomen transformacji DNA – proces pobierania molekuł kwasu nukleinowego z otoczenia przez organizmy jednokomórkowe. Badacz miał do dyspozycji dwa szczepy bakterii: formę zdolną do wytwarzania otoczki polisacharydowej i prowadzącą do śmierci (forma S) i zupełnie bezbronny szczep R, który nie syntetyzował otoczki, co czyniło go łatwym celem dla układu immunologicznego. Griffith zaobserwował, że podanie myszom laboratoryjnym zjadliwego szczepu S, po jego uprzednim uśmierceniu pod działaniem wysokiej temperatury, nie doprowadzało do uśmiercenia gryzoni, jeśli jednak martwe pneumokoki szczepu S wstrzykiwano z żywymi bakteriami niezjadliwymi typu R myszy za każdym razem zdychały. Naukowiec poszedł krok dalej i po wyizolowaniu bakterii z martwych myszy zauważył, że niezjadliwe bakterie pod wpływem „czynnika transformującego” nabierały zdolności do wytwarzania otoczki polisacharydowej charakterystycznej dla śmiertelnego szczepu S i tym samym potrafiły wymknąć się mechanizmom obronnym układu odpornościowego w rezultacie doprowadzając myszy do śmierci. Choć Griffith miał świadomość istnienia „czynnika transformującego” bakterie, to jednak nie potrafił udowodnić w sposób eksperymentalny roli DNA w tym mechanizmie. Dopiero szesnaście lat później, bo w 1944 roku, Oswald Avery, Maclyn McCarty i Colyn MacLeod  dokonali przełomu wykazując z dużym prawdopodobieństwem rolę DNA w procesie transformacji bakterii. Badacze w serii starannie zaplanowanych eksperymentów krok po kroku oczyszczali tajemniczy czynnik transformujący bakterie wykorzystując metody fizykochemiczne i enzymatyczne inaktywatory organicznych składników komórki bakteryjnej. Dokonali rozdziału komórek bakteryjnych na poszczególne frakcje: białka, tłuszcze, polisacharydy i kwasy nukleinowe (DNA i RNA). Choć oczyszczona substancja zdolna do transformacji wykazywała charakterystyczny dla DNA stosunek ilościowy atomów fosforu i azotu oraz podlegała degradacji przez enzymy wykazujące aktywność niszczącą kwasy nukleinowe, badacze pozostawali ostrożni w ostatecznej interpretacji swojego eksperymentu, mając w świadomości możliwość zanieczyszczenia „czynnika transformującego” nieznaczną ilością DNA, wystarczającą do tego, aby wprowadzić ich w błąd. Dziś naukowcy są zgodni co do faktu, że eksperyment był pierwszym dowodem wskazującym, że kwasy nukleinowe są materiałem genetycznym, jednak w tamtym czasie nie wszyscy byli o tym w pełni przekonani, a wielu uważało, że zaobserwowany fenomen biologiczny dotyczy jedynie bakterii i ma za pewne niewiele wspólnego z genetyką organizmów eukariotycznych, a w szczególności z genetyką człowieka. Przełomowe znaczenie odkrycia procesu transformacji komórek bakteryjnych dodatkowo podkreśla fakt, że zjawisko to jest po dziś wykorzystywane jako standardowe narzędzie w biologii molekularnej, inżynierii genetycznej oraz w biotechnologii do dostarczania materiału genetycznego do wnętrza komórek poddawanych eksperymentom.

Ostatecznego dowodu dostarczyli w 1952 roku genetycy Alfred Hershey i Martha Chase w bardzo pomysłowych jak na tamte czasy eksperymentach przeprowadzonych podczas prac badawczych prowadzonych nad cyklem replikacyjnym bakteriofagów czyli wirusów infekujących komórki bakteryjne. Naukowcy wiedzieli o tym, że bakteriofagi namnażają się wewnątrz bakterii prowadząc ostatecznie do ich rozpadu i uwolnienia ogromnej ilości nowych bakteriofagów zdolnych do infekowania kolejnych komórek. Hershey i Chase w jednej z probówek wyznakowali białka wirusowe radioaktywnym izotopem siarki ³⁵S (aminokwasy białkowe metionina i cysteina zawierają siarkę) natomiast DNA bakteriofagów w drugiej probówce zawierał radioaktywny izotop fosforu ³²P (wiązania 3’5’-fosfodiestrowe w DNA zawierają atomy fosforu). W kolejnym etapie eksperymentu infekowano bakterie przy wykorzystaniu bakteriofagów znakowanych radioaktywnie i rozdzielano bakterie od wirusów poprzez siłę grawitacji w trakcie silnego wirowania mieszaniny zawierającej pożywkę wzrostową wraz z zawieszonymi w niej mikroorganizmami.  Wirowanie powoduje, że cięższe bakterie trafiają do osadu (peletu) na dnie probówki, natomiast lżejsze fagi i ich fragmenty pozostają w górnej warstwie zwanej nadsączem bądź supernatantem. Rozdział zainfekowanych bakterii i wirusów zawierających otoczki białkowe znakowane radioaktywną siarką wykazał, że białka nie stanowią materiału genetycznego wnikającego do komórek bakterii gdyż większość radioaktywnego znacznika po wirowaniu probówek znajdowano w nadsączu zawierającym wirusy. Radioaktywny DNA, po zwirowaniu drugiej z probówek, zidentyfikowano natomiast w osadzie zawierającym zainfekowane bakterie. Na podstawie uzyskanych wyników eksperymentatorzy wywnioskowali, że DNA pełni istotną rolę w mechanizmie infekowania bakterii, jest on wstrzykiwany do wnętrza komórek i stanowi materiał dziedziczny niezbędny do zreplikowania bakteriofagów wewnątrz organizmów bakteryjnych, podczas gdy białkowa otoczka bakteriofaga pozostaje poza infekowaną komórką, a białka tym samym nie pełnią funkcji materiału genetycznego. To był przełom, na który świat nauki czekał od czasu odkrycia nukleiny przez Friedricha Mieschera blisko 100 lat wcześniej.

Równocześnie z rozwojem badań w obszarze genetyki biochemicy głowili się nad tym, w jaki sposób można połączyć właściwości genów z właściwościami znanych wówczas cząsteczek biologicznych. Zanim Hershey i Chase wykazali rolę DNA w przekazywaniu informacji genetycznej inny naukowiec, Archibald Garrod, na podstawie wyników uzyskanych podczas badania przyczyn występowania alkaptonurii wydedukował, że funkcją genu jest syntetyzowanie białek. Garrod rozpoczął badania w 1896 roku i niedługo po ponownym ożywieniu prac Grzegorza Mendla zauważył, że alkaptonuria jest dziedziczona w sposób odpowiadający wzorowi zaproponowanemu przez mnicha. Jak zobaczymy za chwilę, angielski lekarz dokonał podwójnego odkrycia: zidentyfikował przyczynę pierwszej znanej nauce choroby genetycznej i przy okazji tego niebanalnego odkrycia potwierdził istnienie dogmatu trwającego po dziś, który mówi o tym, że informacja na temat budowy białek jest zapisana w genach. Dziś wiadomo, że alkaptonuria jest rzadką chorobą związaną z defektem metabolicznym, polegającym na braku aktywności enzymatycznej białka kluczowego dla biochemicznych przemian aminokwasów aromatycznych: tyrozyny i fenyloalaniny. Garrod zauważył, że alkaptonuria jest chorobą monogenetyczną powodowaną przez gen recesywny, a nie powstającą  w wyniku infekcji nieznanym mikroorganizmem. Badacz określił chorobę jako „wrodzoną wadę metaboliczną”. Charakterystyczną cechą obserwowaną u pacjentów dotkniętych tą chorobą jest ciemnienie moczu powodowane obecnością kwasu homogentyzynowego, będącego produktem pośrednim metabolizmu aminokwasów. U osób zdrowych związek ten podlega przemianom biochemicznym katalizowanym przez enzym dioksygenazę kwasu homogentyzynowego, brak tego białka u osób chorych blokuje natomiast szlak metaboliczny, co skutkuje akumulacją kwasu homogentyzynowego w moczu. Choć mechanizm molekularny wywołujący alkaptonurię opisany został dopiero w 1958 roku, a gen HGD zawierający informację niezbędną do biosyntezy   dioksygenazy kwasu homogentyzynowego zidentyfikowano w roku 1995, to jednak spostrzeżenia Archibalda Garroda poczynione na początku XX wieku sugerowały już wtedy sposób, w jaki geny oraz ich mutacje mogą wpływać na biologię człowieka. To i wiele podobnych odkryć otworzyło nowe perspektywy dla medycyny i doprowadziło do zmiany postrzegania chorób przez człowieka. Choroby to problemy techniczne, a każdą wadę o naturze technicznej da się przecież rozwiązać, wymaga to jedynie znalezienia prawidłowego sposobu jej naprawy. Patrząc z perspektywy czasu odkrycie Garralda niosło jeszcze jedną niebywale istotną implikację dla współczesnej medycyny. Choroby metaboliczne
o podłożu genetycznym trudno jest wyleczyć na poziomie mutacji genetycznej, można to jednak zrobić w sposób pośredni, niejako obchodząc system, poprzez dostarczenie do organizmu pacjenta odpowiedniego białka, zastępującego to, które jest wadliwe.  Przykładowo pacjenci chorzy na hemofilię mogą otrzymywać enzym odpowiedzialny za krzepnięcie krwi w sytuacji gdy ich organizm nie potrafi go samodzielnie syntetyzować.

Hipotezę Garroda, mówiącą o tym, że geny kodują białka, potwierdzili w 1941 roku George Beadle (uczeń T. H. Morgana) oraz Edward Tatum przeprowadzając eksperymenty na pleśniaku Neurospora crassa należącym do gromady workowców (Ascomycota). Praca Garroda pozostała niezauważona przez współczesnych i dopiero wyniki badań pokazujące prosty związek między enzymami metabolicznymi i genami odpowiedzialnymi za ich syntezę rzuciły nowe światło na jego wcześniejsze osiągnięcia. Wyniki badań Beadle’a i Tatuma były kluczowe dla rozwoju nauk biomedycznych, gdyż doprowadziły do odkrycia zasady „jeden gen, jeden enzym”, która zakłada, że każdy z genów zawiera zakodowaną informację na temat syntezy pojedynczego białka – obecnie wiemy, że ta idea jest ogólnie rzecz biorąc nie do końca prawidłowa: geny mogą kodować białka nieenzymatyczne, jeden gen może kodować więcej niż jedno białko i może podlegać tzw. alternatywnemu składaniu nazywanemu splicingiem, gen może być też wyrażany w formie niekodującego RNA istotnego w potranskrypcyjnej regulacji ekspresji innych genów. Praca dwójki genetyków sprowadzała się do uzyskania serii mutantów metabolicznych Neurospora niezdolnych do wzrostu na pożywce pozbawionej wybranych aminokwasów – w tym celu spory były poddawane napromieniowaniu indukującemu mutacje w materiale genetycznym. Mutanty poddawano następnie kolejnym eksperymentom. Przykładowo grzyby w pożywce zubożonej w argininę nie rozwijały się prawidłowo, brak aminokwasu wiązał się bowiem z brakiem możliwości syntezy niezbędnych składników białkowych komórki. Naukowcy doszli do wniosku, że w mutantach uszkodzony był gen kodujący ważny enzym w szlaku metabolicznym prowadzącym do syntezy aminokwasu. Dopiero dostarczenie argininy do pożywki ratowało pleśniaka przed śmiercią.

W dużej mierze prace Garroda, Tatuma i Beadle’a przyczyniły się do tego, że obecnie możliwe są skuteczne terapie rzadkich chorób  metabolicznych o podłożu genetycznym. Przykładowo pacjenci z chorobą Pompego wykazują niedobór alfa-glukozydazy – enzymu rozkładającego glikogen w kwaśnym środowisku lizosomu. W przypadku niedoboru enzymu glikogen podlega akumulacji w tkankach, a w szczególności w mięśniach, w tym w mięśniu sercowym doprowadzając do ciężkiej miopatii metabolicznej. Enzymatyczna terapia zastępcza dostarcza do komórek brakujący enzym i stosowana jest obecnie w leczeniu pacjentów cierpiących z powodu choroby Pompego. Inna choroba metaboliczna, zwana chorobą Fabry’ego, jest wywoływana niedoborem enzymu  alfa-galaktozydazy A. W prawidłowo działających komórkach enzym ten rozkłada substancję tłuszczową zwaną globotriaozyloceramidem (Gb3). W przypadku braku tego enzymu Gb3 oraz jego pochodna gloobotriaozylsfingozyna (LysoGb3) podlegają akumulacji w lizosomach praktycznie wszystkich typów komórek organizmu prowadząc do choroby wieloukładowej z najpoważniejszymi skutkami klinicznymi obserwowanymi w sercu, nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym. Terapia enzymatyczna pozwala dziś leczyć pacjentów z chorobą Fabry’ego.

Trzeba przyznać, że rozwój nauk biomedycznych w pierwszej połowie XX wieku był imponujący. Już na początku dwudziestego stulecia, w 1906 roku, William Bateson w trakcie konferencji naukowej poświęconej „hybrydyzacji i udoskonalaniu roślin” wystąpił z propozycją, aby dział zajmujący się zrozumieniem zmienności oraz dziedziczenia określić mianem genetyki. Propozycja została przyjęta w środowisku biologów, a kilka lat później, w celu unifikacji pojęć genetycznych, botanik Wilhelm Johanssen wprowadził pojęcia takie jak: gen, allel, fenotyp oraz genotyp. Już w latach 30-tych XX wieku, krótko po odkryciu przez Phoebusa Levene rybozy (rok 1909) i deoksyrybozy (1929), zaobserwowano różnice właściwości charakterystycznych dla DNA i RNA, jednak do momentu przedstawienia molekularnego modelu budowy DNA przyszło nauce poczekać aż do roku 1953. Olbrzymi wkład intelektualny w obszarze badań strukturalnych DNA należał do Maurice’a Willkinsa, który podczas prac w King’s College w Londynie, prowadził obserwacje kwasów nukleinowych w świetle spolaryzowanym i zauważył, że mają one strukturę równolegle ułożonych cząsteczek. Wyniki Willkinsa, a w szczególności pierwszy, otrzymany przez niego we współpracy z Raymondem Goslingiem, wzór rozpraszania promieni X na kryształach DNA, zainteresowały Jamesa Watsona do tego stopnia, że zdecydował się dołączyć do badań nad strukturą DNA. Ten sam temat wzbudził również ciekawość u badaczki Rosalind Franklin, która miała już w tym czasie spore doświadczenie w dziedzinie technik dyfraktometrycznych. Franklin w 1951 roku zaproponowała pierwszy model struktury DNA w postaci helikalnej zbudowanej z dwóch lub trzech nici. Z pracami duetu Watson-Crick, który ostatecznie rozwiązał zagadkę budowy DNA, związana jest bardzo ciekawa anegdota: szef ich laboratorium w Cambridge, Laurence Bragg, początkowo zabraniał im pracy nad molekularnym modelem DNA, gdyż w jego rozumieniu nietaktem było wchodzenie na poletko badawcze zarezerwowane już wcześniej przez badaczy z King’s College w Londynie. James Watson w laboratorium Bragga miał zajmować się tematyką dotyczącą wirusa mozaiki tytoniowej, a celem prac Francisa Cricka była najogólniej rzecz biorąc budowa białek. Młodzi i niepokorni badacze przyjęli ze skruszonymi minami zakaz poczyniony przez swojego szefa, jednak nie przeszkodziło im to w potajemnym kontynuowaniu swoich dociekań nad strukturą DNA.
W dostrzeżeniu eleganckiej prostoty budowy DNA pomogły im prace Rosalind Franklin oraz obserwacje amerykańskiego badacza Erwina Chargaffa, który odkrył, że cztery zasady azotowe wchodzące w skład kwasu nukleinowego zawsze występują w DNA w takim samym stosunku ilościowym. Na podstawie prac eksperymentalnych Chargaffa Watson i Crick wydedukowali, że zasady azotowe tworzą pary w DNA: adenina tworzy parę z tyminą, guanina paruje się z cytozyną. O przełomowym opisie struktury molekularnej DNA dwudziestokilkuletni wówczas Watson i niewiele od niego starszy Crick poinformowali najpierw swój mikroświatek naukowy 28 lutego 1953 roku podczas najzwyklejszego lunchu w pubie Eagle w Cambridge.  Publikacja wyników ich prac pojawiła się natomiast na łamach magazynu Nature 25 kwietnia 1953 roku równocześnie z doniesieniami Wilkinsa, Franklin i Goslinga – rozpoczęła się tym samym nowa era biologii molekularnej. Francis Crick, James Watson o Maurice Wilkins za swoje odkrycia otrzymali w 1962 roku Nagrodę Nobla. W tym odznaczeniu pominięta została Rosalind Franklin, która zmarła cztery lata wcześniej, w wieku zaledwie 37 lat, z powodu raka jajnika, po dwóch bezskutecznych operacjach mających powstrzymać rozwój choroby. Rosalind Franklin przyjaźniła się z Francisem Crickiem i jego żoną Odile, którzy byli dla niej mocnym wsparciem szczególnie w ostatnim okresie jej życia. Badaczka zmarła w ich domu, w Cambridge, gdzie przechodziła rekonwalescencję po zabiegu chirurgicznym.

 W wyścigu o opisanie struktury DNA brał również udział uzdolniony amerykański chemik Linus Pauling, który miał już w tym czasie spore osiągnięcia na polu dotyczącym struktury białek. Zaproponował nawet w swój, nietrafiony, jak się później okazało, trójniciowy model strukturalny – pech Paulinga polegał na tym, że zbyt mocno udział się politycznie i został oskarżony w USA o sympatie komunistyczne, co doprowadziło do jego oskarżenia oraz do zatrzymania paszportu, uniemożliwiając tym samym podróż badacza do Cambridge i zobaczenie obrazów uzyskanych przez Franklin. Choć Pauling przegrał tym razem rywalizację o Nobla, to nic nie stanęło mu już na drodze, aby uzyskać to wybitne odznaczenie jeszcze dwukrotnie.  

Prostota budowy formy B-DNA (znane są również inne, jak choćby A i Z) była zaskakująca, a jej chemiczne podstawy od samego początku odkrycia dały jasny sygnał, że niebawem zaistnieją możliwości eksperymentalnego modyfikowania sekwencji i struktury. Podwójna helisa DNA ma szerokość dwóch nanometrów, jest prawoskrętna, na jeden skręt przypada 10,5 pary zasad azotowych, co przekłada się na długość 3,4 nanometra, w jej strukturze można wyróżnić tak zwany mały i duży rowek. Cząsteczkę DNA często obrazuje się w formie drabinki, jednak znaczenie lepiej budowę kwasu nukleinowego opisuje analogia do stosu monet, ponieważ pary zasad pozostają w ścisłym kontakcie przez oddziaływania warstwowe, które stabilizują dwuniciową helisę. Końce DNA wykazują polaryzację, na każdym z końców 5’ nić posiada fosforan, natomiast na końcu 3’ zlokalizowana jest grupa hydroksylowa. DNA jest polimerem, zbudowanym z ukierunkowanego rusztowania cukrowo-fosforanowego, w którym do każdego cukru pentozowego w pozycji 1’ przyłączona jest zasada azotowa. Cukry w tym rusztowaniu połączone są za pośrednictwem fosforanu umieszczonego pomiędzy pozycją 5’ jednego cukru i 3’ następnego tworząc wiązanie nazywane 3’5’-fosfodiestrowym. Jednostką powtarzającą się w DNA jest tzw. nukleotyd, który jest zbudowany z cukru, zasady azotowej i fosforanu. W przeciwnie zorientowanych łańcuchach DNA poszczególne zasady azotowe tworzą ze sobą pary, które połączone są termodynamicznie stabilnymi wiązaniami wodorowymi, przy czym adenina i tymina łączą się za pośrednictwem dwóch takich wiązań, natomiast cytozyna i guanina parują za pośrednictwem trzech wiązań wodorowych.

Model strukturalny DNA sugerował w pewien sposób mechanizm replikacji, czyli powielania DNA w jądrze komórkowym. Główny problem stanowiła jednak sama topologia cząsteczki, a jej rozplatanie w komórce wydawało się dla wielu badaczy, w tym Maxa Delbrucka, wręcz niewykonalne. W rozwikłaniu podstaw procesu replikacji przełomowym okazał się eksperyment, w którym Matt Meselson (były student Paulinga) i Frank Stahl dowiedli semikonserwatywnego podłoża mechanizmu kopiowania DNA. Badacze wykorzystali technikę wirowania różnicowego w gradiencie stężenia chlorku cezu – technika ta pozwalała na uporządkowanie cząsteczek minimalnie różniących się ciężarem pod wpływem siły odśrodkowej, która powoduje, że po wirowaniu cząsteczki cięższe znajdują się bliżej dna probówki niż cząsteczki z natury lżejsze, wędrujące w gradiencie ku górze. Najpierw hodowali bakterie na pożywce zawierającej ciężki izotop azotu ¹⁵N, który podczas wzrostu bakterii wbudowywał się do obu nici DNA – atomy azotu są obecne w purynach i pirymidynach wchodzących w skład podwójnej helisy. W kolejnym etapie eksperymentu Meselson i Stahl pobierali część kultury bakteryjnej wzrastającej w pożywce z ¹⁵N i przenosili ją do pożywki zawierającej nieradioaktywny azot ¹⁴N, aby bakterie w kolejnej rundzie replikacji wykorzystywały ten lekki azot do syntezy nowych nici DNA. Zastosowana procedura potwierdziła model semikonserwatywny zakładający, że podczas replikacji kwas nukleinowy jest rozplatany, a jedna z nici DNA, tzw. nić matrycowa, stanowi wzór do syntezy drugiej nici de novo. W probówkach po zwirowaniu obserwowano lokalizację DNA na różnych poziomach: DNA zawierający tylko ciężki azot znajdował się na dnie probówki, DNA będący hybrydą nici lekkich i ciężkich po pierwszej rundzie replikacji lokalizowany był nieco wyżej, natomiast lekkie łańcuchy DNA występowały najbliżej otworu probówki, a ich ilość zwiększała się po każdej rundzie kopiowania materiału genetycznego. Problem rozplatania nici DNA zrozumiano nieco później przy odkryciu tzw. helikaz i topoizomeraz – białek, które uczestniczą w replikacji. Helikazy rozplatają DNA w tym procesie, topoizomerazy niwelują natomiast napięcia torsyjne powstające podczas rozplatania i prowadzą do relaksacji DNA. Wyjaśnienie mechanizmu replikacji stanowiło kolejny przełom w odkrywaniu zasad rządzących przekazywaniem informacji genetycznej w komórkach i doprowadziło ostatecznie do wynalezienia wielu leków. Niektóre terapie stosowane w leczeniu nowotworów polegają na wykorzystaniu inhibitorów topoizomerazy w charakterze cytostatyków: w taki sposób działają topotekan i irynotekan. Arabinozyd cytydyny czyli cytarabina oraz mitomycyna również zatrzymują podziały komórek nowotworowych poprzez blokowanie syntezy DNA.

Szczegółami mechanizmu replikacji DNA interesowano się także w pracowni Arthura Kornberga z Washington University w St. Luis. Kornberg stał się ojcem enzymologii DNA po tym, jak dokonał odkrycia polimerazy DNA – enzymu łączącego składniki DNA i tworzącego wiązania 3’5’-fosfodiestrowe wchodzące w skład szkieletu cząsteczki życia. Odkrycia Kornberga zostały docenione natychmiast, a badacz został uhonorowany Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny w roku 1959. Jego odkrycia przyczyniły się również do opracowania technik biologii molekularnej, które są rutynowo wykorzystywane w laboratoriach po dziś – bez wkładu Kornberga trudno wyobrazić sobie opracowanie metody reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) czy technologii enzymatycznego sekwencjonowania DNA.

Od momentu pierwszych odkryć  dotyczących mechanizmu replikacji biologowie poczynili wiele starań zmierzających do szczegółowego opisania tego fenomenu. Obecnie znanych jest przynajmniej 13 różnych polimeraz DNA, które są wyspecjalizowane w wybranych aspektach syntezy i naprawy DNA. Oprócz białek o aktywności helikazy i topoizomerazy odkryto dodatkowe elementy maszynerii replikacyjnej takie jak: prymaza, która jest odpowiedzialna za syntezę krótkich fragmentów kwasu nukleinowego na początku replikacji, białko SSB stabilizujące strukturę DNA w tym procesie, ligaza, która łączy zreplikowane fragmenty DNA. Zwróć uwagę, że DNA ma strukturę antyrównoległą, natomiast polimeraza DNA ma zdolność syntezy tylko w jednym kierunku od końca 5’ do końca 3’. W obecnym modelu replikacji jedną z nici określa się mianem nici prowadzącej, druga z nici nazywana jest nicią opóźnioną. Antyrównoległość helisy wymusza istotne różnice w procesie syntezy nowego DNA na każdej z tych nici. Replikacja na nici prowadzącej przebiega w sposób ciągły, natomiast druga nić kopiowana jest krótkimi fragmentami, które od nazwiska japońskiego odkrywcy tego skokowego mechanizmu syntezy zostały nazwane fragmentami Okazaki. Co ciekawe, liniowe końce chromosomów przy każdej rundzie replikacji ulegają niewielkiemu skróceniu, które jest wynikiem różnic w syntezie nici prowadzącej i opóźnionej. Takie skracanie materiału genetycznego prowadzi ostatecznie do ograniczenia możliwości replikacji starzejących się komórek. W 1962 roku Leonard Hyflick zaobserwował, że komórka przechodzi jedynie ograniczoną ilość podziałów, po czym traci tę zdolność – punkt, w którym komórki tracą możliwość dalszych podziałów nazywany jest limitem Hyflicka. Obecnie uważa się, że zatrzymanie podziałów związane jest bezpośrednio ze skracaniem się chromosomów w trakcie kolejnych rund replikacji i zabezpiecza organizm przed niebezpieczną utratą materiału genetycznego. W trakcie ewolucji komórki wypracowały jednak mechanizm przeciwdziałania skracaniu się chromosomów poprzez dodawanie do ich końców  tzw. telomerów, które są zbudowane z wielu powtórzeń stałej sekwencji kilku nukleotydów – sekwencja ta została zakonserwowana ewolucyjnie od drożdży, poprzez orzęski, po rośliny wyższe i ssaki. Telomery człowieka są dobudowywane przez kompleks rybonukleoproteinowy (składa się z białka oraz kwasu rybonukleinowego) nazywany telomerazą  i składają się z kilku tysięcy powtórzeń sekwencji GGTTAG. Telomeraza znalazła się w szczególnym polu uwagi biologów molekularnych z racji tego, że zaburzenia jej funkcjonowania mają swoje implikacje w procesach starzenia oraz w nowotworzeniu. Większość somatycznych komórek człowieka wytwarza zbyt mało telomerazy, aby utrzymać prawidłową długość telomerów po wielu cyklach replikacji chromosomów, a utrata telomerów może doprowadzać do niebezpiecznej fuzji końców chromosomów, wzmaga procesy związane ze zmiennością rekombinacyjną i prowadzi do uruchomienia apoptozy czyli programowanej śmierci komórki. Z kolei komórki nowotworowe charakteryzują się wzmożoną aktywnością telomerazy, co w połączeniu z deregulacją cyklu komórkowego, pozwala im na niekontrolowaną proliferację.

Podczas starzenia się organizmu dochodzi w komórkach do zmian struktury oraz do zaburzeń funkcji telomerów człowieka, co ma z kolei istotne implikacje dla stanu zdrowia, a właściwie do jego osłabienia. Niestabilność genomu spowodowana skracaniem się sekwencji telomerowych, z których w każdej rundzie replikacji znika około 50 – 150 pz, przyczynia się częstszego występowania nowotworów. Dyskeratoza wrodzona recesywna, związana z chromosomem X oraz dyskeratoza wrodzona, dominująca, autosomalna to znane medycynie zespoły przedwczesnego starzenia mające podłoże genetyczne. Zmniejszona aktywność telomerazy u pacjentów dotkniętych tymi chorobami wywołuje uszkodzenia wielonarządowe, takie jak, marskość wątroby, fibroza płuc, hipogonadyzm, postępująca niewydolność szpiku kostnego, a dodatkowo objawia się nadmiernym rogowaceniem
i zanikiem skóry dłoni i stóp, zaburzeniami budowy płytek paznokciowych oraz przebarwieniami błon śluzowych i leukoplakią. Dyskeratoza jest bardzo rzadką chorobą, występującą u jednej osoby na milion, manifestującą się zazwyczaj przed 50-tym rokiem życia. Jak najpełniejsze zrozumienie roli telomerazy w patogenezie molekularnej chorób ma  zatem zasadnicze znaczenie dla diagnostyki, poradnictwa genetycznego oraz dla postępowania z osobami chorymi. Na całym świecie prowadzone są obecnie badania kliniczne będące w różnych fazach zaawansowania prac zmierzających do stworzenia nowoczesnych leków działających w mechanizmach molekularnych związanych z funkcjonowaniem ludzkiej telomerazy. Na stronie internetowej clinicaltrials.gov, pod egidą National Institute of Health, można znaleźć informacje na temat ponad 60 badań klinicznych w tym obszarze, a spektrum wskazań i obszarów terapeutycznych jest imponujące. Włóknienie płuc, ostra białaczka mieloblastyczna, choroba Alzhmimera, czerniak, rak płuca, rak pęcherza to tylko wybrane przykłady chorób, które niebawem będą leczone przy użyciu nowych terapii, których mechanizmy działania są oparte na wiedzy dotyczącej funkcjonowania telomerazy. Przykładem jest telomelizyna, adenowirus onkolityczny posiadający zdolność do replikacji jedynie w komórkach nowotworowych i prowadzący do ich lizy. Selektywność działania powoduje, że leczenie wirusami onkolitycznymi jest korzystniejsze niż inne metody stosowane w kuracji onkologicznej, a zwłaszcza mało selektywna konwencjonalna terapia przeciwnowotworowa. Telomelizyna, opracowana przez firmę Oncolys BioPharma, jest onkolitycznym adenowirusem serotypu 5 ze zmodyfikowanym materiałem genetycznym, który selektywnie replikuje się w komórkach nowotworowych poprzez wprowadzenie do wirusa sekwencji promotora genu ludzkiej odwrotnej transkryptazy wchodzącej w skład telomerazy (hTERT). Podczas aktywacji promotora (hTERT) cały aparat komórkowy zmuszony jest do syntezy przede wszystkim białek wirusowych, co prowadzi do onkolitycznej śmierci komórek. Adenowirus onkolityczny ma duży potencjał w immunoterapii raka, ponieważ jego replikacja jest wysoce immunogenna, a onkoliza indukowana przez taki wirus uwalnia antygen nowotworowy i dostarcza układowi odpornościowemu stymulujących sygnałów o niebezpieczeństwie. Wiedza na temat funkcjonowania ludzkiej telomerazy znajduje również zastosowanie
w opracowywaniu nowatorskich metod diagnostyki onkologicznej. OBP-401 lub TelomeScan to genetycznie zmodyfikowany adenowirus typu 5 do wykrywania komórek nowotworowych. TelomeScan ma sekwencję promotora ludzkiego genu odwrotnej transkryptazy telomerazy (hTERT)
w regionie powyżej genu wirusa E1, który jest odpowiedzialny za replikację adenowirusa, oraz gen zielonego białka fluorescencyjnego (GFP) w regionie E3 pod kontrolą promotora cytomegalowirusa. hTERT jest krytycznym składnikiem białkowym kompleksu enzymatycznego telomerazy, a jego ekspresja jest normalnie ograniczona w komórkach linii zarodkowej lub kilku komórkach macierzystych, w tym hematopoetycznych komórkach macierzystych. Komórki rakowe mają zasadniczo unieśmiertelniony charakter i wykazują silną aktywność telomerazy. Zatem OBP-401 może replikować się tylko w komórkach wykazujących aktywność telomerazy, takich jak komórki rakowe, poprzez zależną od aktywności promotora hTERT ekspresję genu E1/E2, ale nie w normalnych komórkach ujemnych pod względem aktywności telomerazy. Wraz ze wzrostem replikacji wirusa, jednocześnie wyrażany GFP gromadzi się w komórkach hTERT-dodatnich. Wykorzystując OBP-401 ex vivo, można wykryć żywe krążące komórki nowotworowe (CTC) we krwi pacjentów z rakiem z wysoką czułością i swoistością. Wykrywanie CTC byłoby w stanie zaoferować narzędzie do wczesnego wykrywania raka, monitorowania skuteczności terapeutycznej, monitorowania nawrotów guza i doboru odpowiedniej terapii dla pacjentów. 

Już na początku XX wieku, za sprawą odkryć Franza Hofmeistera i Emila Fishera, wiadomym było, że białka są zbudowane z aminokwasów ułożonych w sekwencję o charakterze liniowym. Pytaniem otwartym przez wiele lat pozostawała kwestia mechanizmu molekularnego, który pozwala na syntezę białek w komórkach. Odkrycie struktury DNA oraz wiedza o chemicznej jego naturze w połączeniu z informacją, że kwas nukleinowy jest polimerem o konkretnej sekwencji wyznaczanej poprzez nukleotydy zbliżała świat nauki do wyjaśnienia jednej z największych tajemnic dotyczących życia. Francis Crick szybko uzmysłowił sobie, że sekwencja DNA najprawdopodobniej zawiera zakodowaną informację na temat składu aminokwasowego białek syntetyzowanych w komórkach żywych organizmów, a kod genetyczny DNA stanowi zbiór reguł umożliwiających tłumaczenie języka genów na język białek. Już w roku 1954 fizyk George Gamow założył elitarne towarzystwo naukowe zrzeszające w swych szeregach samych geniuszy, którzy za cel postawili sobie pełną rekonstrukcję kodu genetycznego. Towarzystwo składało się z dwudziestu osób i zostało nazwane „RNA Tie Club” – każdy z członków nosił krawat symbolizujący jeden z aminokwasów białkowych. W tamtym czasie rola cząsteczek RNA w biochemicznej zagadce życia nie była jeszcze całkiem jasna. Przypuszczano, że informacja genetyczna zawarta w DNA ulega przepisywaniu na komplementarne sekwencje w postaci kwasu rybonukleinowego, RNA, stanowiącego swoisty łącznik pomiędzy DNA i ostatecznym produktem białkowym. Bardzo istotnym było odkrycie Mahlona Hoaglanda i Paula Zamecnika, którzy w 1958 roku wykazali eksperymentalnie, że aminokwasy znakowane radioaktywnie wiążą się z RNA przed ich włączeniem do łańcuchów białkowych, co sugerowało, że RNA jest w jakiś sposób zaangażowany w transfer aminokwasów. Dla badaczy była to niebywale istotna wskazówka, pokazująca że kluczowych odpowiedzi w obszarze pytań dotyczących syntezy białek należy faktycznie poszukiwać w świecie RNA. Już w roku 1961 dwójka badaczy, Francis Jacob i Jacques Monod, udowodniła poprzez prace zmierzające do charakterystyki funkcjonalnej operonu laktozowego bakterii Escherichia coli, że w DNA istnieją specyficzne włączniki transkrypcji, które prowadzą do uruchomienia syntezy cząsteczek RNA będących pośrednikami w produkcji białek. Eksperymenty przeprowadzane w laboratoriach badawczych Francis Jacoba, Jamesa Watsona, Sydneya Brennera, Charlesa Kurlanda i Francoisa Grosa wykazały ostatecznie rolę informacyjnej cząsteczki RNA (ang. mRNA – messanger RNA) w procesie biosyntezy białek, a niedługo potem biochemik Robert Holley zidentyfikował tajemniczą cząsteczkę RNA, która swoim kształtem przypominała liść koniczyny i uczestniczyła w tłumaczeniu informacji zawartej w mRNA na sekwencję aminokwasową białek. Cząsteczkę RNA odkrytą przez Holley’a nazwano transferowym albo transportującym RNA (ang. tRNA – transfer RNA) albowiem faktycznie brała ona udział w transferze aminokwasów białkowych niezbędnych do syntezy peptydów w procesie nazywanym translacją.

Literatura:

James D. Watson, DNA tajemnica życia, Wydawnictwo CiS, Wydawnictwo W.A.B., Warszawa 2005