Regeneracja uszkodzonej chrząstki stawowej pozostaje wyzwaniem klinicznym, jednak intensywne badania nad terapiami biologicznymi i inżynierią tkankową przynoszą obiecujące rezultaty. Chrząstka stawowa ma ograniczone zdolności samoregeneracji – brak unaczynienia i słaba aktywność komórek chrzęstnych powodują, że ubytki pourazowe czy zmiany degeneracyjne (jak w chorobie zwyrodnieniowej stawów, ang. osteoarthritis, OA) goją się w minimalnym stopniu.W przebiegu choroby zwyrodnieniowej stawów obecnie brak jest zarejestrowanych leków zdolnych zahamować lub odwrócić proces degradacji chrząstki – dostępne są jedynie leczenie objawowe (przeciwbólowe, NLPZ, rehabilitacja) lub zabiegi chirurgiczne (endoprotezoplastyka w zaawansowanych stadiach).
Rosnąca częstość OA (związana ze starzeniem populacji i otyłością) motywuje poszukiwanie terapii modyfikujących przebieg choroby (DMOAD), które mogłyby regenerować chrząstkę lub chronić ją przed dalszym uszkodzeniem. Strategie badawcze obejmują podawanie czynników wzrostu stymulujących chondrocyty, inhibitorów enzymów degradujących macierz (np. metaloproteinaz rozkładających proteoglikany), modulację szlaków sygnałowych zaangażowanych w homeostazę chrząstki (np. szlak Wnt), terapie genowe dostarczające do stawu geny proregeneracyjne, a także materiały inżynierii tkankowej (hydrożele) oraz terapie komórkowe (przeszczepy komórek zdolnych do wytwarzania chrząstki).
Sprifermin jest zrekombinowanym czynnikiem wzrostu fibroblastów FGF-18, opracowanym jako lek dostawowy mający pobudzać odnowę chrząstki. FGF-18 naturalnie stymuluje proliferację i różnicowanie chondrocytów oraz produkcję składników macierzy (kolagenu typu II, agrekanu), przez co sprifermin uznano za kandydata na pierwszy lek modyfikujący strukturę chrząstki w chorobie zwyrodnieniowej. Badanie fazy II FGF-18 Osteoarthritis Randomized Trial with Administration of Repeated Doses (FORWARD) oceniało skuteczność spriferminu u pacjentów z objawową chorobą zwyrodnieniową kolan. W 5-letnim badaniu (n=549) sprifermin podawano w różnych dawkach dostawowo co 6 lub 12 miesięcy, porównując z placebo. Wyniki opublikowane w JAMA (2019) wykazały istotny, zależny od dawki przyrost grubości chrząstki stawu kolanowego mierzonej rezonansowo po 2 latach terapii. Sprifermin nie jest jeszcze dostępny klinicznie – zakończono fazę II, a dalszy rozwój wymaga przeprowadzenia dużych badań fazy III. W 2019 r. firma Merck KGaA (Darmstadt, Niemcy), która prowadziła badanie FORWARD, ogłosiła poszukiwanie partnera do kontynuacji programu spriferminu. Aktualnie (2025) trwają prace nad designem badań rejestracyjnych; sprifermin nie uzyskał dotąd aprobaty EMA ani FDA. Terapia miałaby formę dostawowych zastrzyków np. co pół roku. Jej potencjał to bycie pierwszym lekiem spowalniającym strukturalny postęp choroby zwyrodnieniowej stawu kolanowego i odraczającym konieczność endoprotezoplastyki. Jeśli chodzi o dostępność geograficzną – obecnie sprifermin można otrzymać wyłącznie w ramach udziału w badaniach klinicznych (wcześniejsze badania obejmowały ośrodki w USA i Europie). W Polsce preparat nie jest dostępny poza ewentualnym przyszłym udziałem ośrodków w badaniach. Koszt terapii nie jest jeszcze znany; spodziewać się można jednak wysokiej ceny (porównywalnej do leków biologicznych), biorąc pod uwagę skomplikowane wytwarzanie czynnika wzrostu i potencjalną konieczność wielokrotnych iniekcji.
TPX-100 to nowatorski peptyd regeneracyjny opracowany z myślą o naprawie uszkodzeń chrzęstno-kostnych. Stanowi on fragment (23 aminokwasy) ludzkiego białka macierzy pozakomórkowej zwanego MEPE (Matrix Extracellular Phosphoglycoprotein). MEPE jest wydzielane przez osteocyty, a w chorobie zwyrodnieniowej stawów jego ekspresja spada – sugerując, że może odgrywać rolę w remodelingu kości podchrzęstnej. TPX-100 odtworzono jako kluczowy wycinek MEPE odpowiedzialny za stymulację różnicowania prekursorów w kierunku tkanki chrzęstnej i kostnej. Jeśli chodzi o dostępność, TPX-100 nie jest jeszcze dostępny poza badaniami. Prawa do jego rozwoju w USA posiada firma American Regent, która pod koniec 2023 uzyskała licencję od oryginalnego twórcy (OrthoTrophix). OrthoTrophix zachowuje prawa do reszty świata, co sugeruje, że w przyszłości mogą poszukiwać partnerów także na rynku europejskim czy azjatyckim. Przy pomyślnych wynikach badań, możliwe że w ciągu najbliższych kilku lat TPX-100 wejdzie w fazę III. W Polsce terapia ta nie jest dostępna – można ją otrzymać jedynie w ramach badań (obecnie prowadzone są w USA). Koszty potencjalnego leku nie są jeszcze określone, ale jako innowacyjny peptyd produkowany biotechnologicznie będzie zapewne kosztowny. Zaletą jest to, że terapia może wymagać ograniczonej liczby iniekcji (np. seria 4 zastrzyków na kurs), co może ograniczać całkowity koszt w porównaniu do np. ciągłego leczenia lekami biologicznymi.
Lorecivivint to małocząsteczkowa substancja wpływająca na szlak sygnałowy Wnt, odgrywający ważną rolę w utrzymaniu równowagi między regeneracją a degradacją chrząstki. Nadmierna aktywacja Wnt w stawach przyczynia się do rozwoju choroby zwyrodnieniowej (promuje różnicowanie komórek do tkanki kostnej zamiast chrzęstnej i nasila stan zapalny). Lorecivivint działa poprzez hamowanie specyficznych kinaz jądrowych – CLK2 (CDC-like kinase 2) oraz DYRK1A – co modulując Wnt prowadzi do efektu chondroprotekcyjnego i przeciwzapalnego. Mówiąc prościej, lek “przełącza” sygnalizację komórek stawu na tryb sprzyjający naprawie chrząstki. Obecny status lorecivivintu: lek nie został zarejestrowany ani przez FDA, ani przez EMA. Po wynikach fazy III, dalszy rozwój jest niepewny – producent zapewne przeanalizuje, czy istnieje szansa na identyfikację grupy chorych, która wyraźnie odnosi korzyści (np. we wczesnej chorobie) i ewentualnie spróbuje kolejnych badań. W międzyczasie, lorecivivint dostępny jest tylko eksperymentalnie. W Polsce nie ma do niego dostępu.
Kartogenina (KGN) to ciekawa cząsteczka małej masy, odkryta w ramach przesiewu związków pod kątem zdolności do indukcji tworzenia chrząstki. W 2013 r. zespół naukowców z Instytutu Scripps opisał w Science odkrycie kartogeniny – związku, który promuje różnicowanie mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) w chondrocyty. Kartogenina wiąże się z białkiem cytoszkieletu filaminą A, co uruchamia kaskadę sygnałową prowadzącą do aktywacji czynnika transkrypcyjnego CBFB (podjednostki czynnika Runx1) i w efekcie stymuluje chondrogenezę. W modelach przedklinicznych wykazano, że podanie kartogeniny sprzyja tworzeniu nowych komórek chrzęstnych i macierzy w uszkodzonej tkance. Na przykład, w badaniach na myszach z pourazowym OA, KGN spowalniała degradację chrząstki i poprawiała jej morfologię, m.in. poprzez stymulację szlaku IL-6/STAT3 ważnego dla proliferacji komórek w chrząstce.
Na chwilę obecną (2025) brak jeszcze opublikowanych wyników klinicznych dotyczących kartogeniny/KA34 – oznacza to, że jesteśmy na bardzo wczesnym etapie. Jednak sama idea jest bardzo interesująca: mała cząsteczka podawana dostawowo, która “przeprogramuje” lokalne komórki macierzyste do wytworzenia chrząstki. Jeśli uda się udoskonalić jej farmakokinetykę i powtórzyć obiecujące wyniki z modeli zwierzęcych u ludzi, kartogenina lub jej analogi mogłyby stać się elementem terapii regeneracyjnej, być może w połączeniu z technikami dostarczania komórek. Trwają też prace nad systemami podawania KGN – np. poprzez hydrożele, nośniki nanopartykularne czy nawet w postaci uwalnianej z egzosomów – aby zwiększyć jej skuteczność. Dostępność: kartogenina nie jest dostępna komercyjnie. To cząsteczka czysto badawcza, testowana dotąd głównie w laboratoriach i bardzo wczesnych próbach klinicznych (np. USA). W Polsce terapia tą drogą nie jest osiągalna. Koszty ewentualnego leku opartego o kartogeninę są trudne do przewidzenia – jako związek chemiczny mogłaby być tańsza w produkcji niż biologiczne terapie, ale istotne będą koszty opracowania zaawansowanych systemów dostarczania.
Terapia genowa w chorobie stawów polega na wprowadzeniu do komórek stawu odpowiednich genów, które będą lokalnie produkować czynniki sprzyjające regeneracji lub hamujące proces chorobowy. Ponieważ dostawowe podawanie białek (np. czynników wzrostu) często wymaga powtarzania zastrzyków ze względu na krótkotrwałe działanie, terapia genowa oferuje atrakcyjną alternatywę – jednorazowa aplikacja wektora (np. wirusowego) mogłaby zapewnić długotrwałą produkcję terapeutycznego białka w stawie.
Jednym z najbardziej obiecujących celów genoterapii jest wspomniany wcześniej czynnik wzrostu FGF-18 (sprifermin). Zamiast podawać sam rekombinowany czynnik co pół roku, można dostarczyć do stawu gen kodujący FGF-18, tak by chondrocyty same wytwarzały ten czynnik lokalnie przez wiele miesięcy. W 2024 r. opublikowano wyniki badań przedklinicznych nad wektorem AAV2 przenoszącym gen FGF18. W modelu pourazowego OA u szczurów (po przecięciu łąkotki przyśrodkowej) jednorazowa dostawowa injekcja AAV2-FGF18 spowodowała wysoce znaczącą ochronę chrząstki: ubytek chrząstki zmniejszył się aż o 76%, a w najcieńszych miejscach grubość chrząstki wzrosła o 106% w porównaniu z grupą kontrolną. Oprócz FGF-18 badane są także inne wektory: np. dostawowe podanie genu IL-1Ra (antagonisty receptora IL-1) w celu hamowania stanu zapalnego w OA (taka terapia była testowana klinicznie przez firmę Flexion jako FX201), czy geny czynników przeciwzapalnych i wzrostowych w kombinacji. Zanim jednak terapia genowa trafi do kliniki, musi pokonać wiele przeszkód – głównie dotyczących bezpieczeństwa (np. utrzymanie lokalnego działania bez uogólnionego, unikanie reakcji immunologicznej na wektor) oraz regulacyjnych. Podsumowując, terapie genowe w regeneracji chrząstki są na etapie przedklinicznym lub wczesnoklinicznym. W Polsce takie leczenie nie jest dostępne. Jeśli kiedyś wejdzie do użytku, można oczekiwać, że będzie bardzo kosztowne (jak większość terapii genowych – obecnie ceny takich leków często przekraczają 0,5–1 mln USD za jednorazowe podanie).
Terapie komórkowe od lat stanowią ważny filar regeneracji chrząstki. Polegają na dostarczeniu do uszkodzonego miejsca żywych komórek zdolnych do wytworzenia nowej tkanki chrzęstnej. Najbardziej ugruntowaną metodą jest autologiczna implantacja chondrocytów (ACI), rozwijana od lat 90., zaś obecnie w ulepszonej formie jako MACI (matrix-induced ACI). Istnieją też eksperymentalne terapie z użyciem mezenchymalnych komórek macierzystych (MSC) pozyskiwanych np. ze szpiku lub tkanki tłuszczowej.
Autologiczna implantacja chondrocytów (ACI/MACI): Metoda ta jest już dostępna klinicznie w wielu krajach (w tym w UE i USA), choć z uwagi na koszty i skomplikowanie zabiegu, zarezerwowana głównie dla młodych, aktywnych pacjentów z dużymi ubytkami chrząstki. Procedura polega na artroskopowym pobraniu niewielkiego fragmentu zdrowej chrząstki (biopsji), wyizolowaniu i namnożeniu chondrocytów w laboratorium przez kilka tygodni, a następnie wszczepieniu ich do oczyszczonego ubytku.
W ciągu najbliższych 5–10 lat spodziewane są wyniki kolejnych badań fazy III, które zadecydują o ewentualnej rejestracji pierwszych leków regeneracyjnych do choroby zwyrodnieniowej stawów. Sprifermin i TPX-100 wydają się obecnie najbliżej celu jako kandydaci na DMOAD – wykazały bowiem realny wpływ na strukturę chrząstki w II fazie. Równolegle rozwój biomateriałów i terapii komórkowych daje chirurgom ortopedom nowe narzędzia do naprawy ogniskowych uszkodzeń – ChondroFiller jest przykładem technologii, która już teraz zdobywa akceptację w Europie. Dla polskich pacjentów kluczowe będzie włączenie się rodzimych ośrodków w badania kliniczne oraz późniejsze starania o refundację skutecznych terapii, aby nowe metody regeneracji chrząstki stały się dostępne szerzej, a nie tylko w ramach turystyki medycznej za granicą.
Rozwój opisywanych terapii to szansa na przesunięcie paradygmatu leczenia choroby zwyrodnieniowej – z leczenia wyłącznie objawów na faktyczną odbudowę uszkodzonej tkanki. Choć przed nami jeszcze wiele badań i nie każda próba kończy się sukcesem (jak pokazał przykład lorecivivintu czy inhibitorów ADAMTS-5), to ogólny trend jest obiecujący. W perspektywie kilkunastu lat możliwe, że leczenie pacjenta z uszkodzeniem lub wczesnym OA stawu kolanowego będzie obejmowało np. artroskopowe podanie kombinacji biomateriału z komórkami oraz zastrzyk leku biologicznego hamującego degenerację – co pozwoli zachować jego naturalny staw przez kolejne dekady.
LITERATURA:
1.Allogeneic umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cell implantation versus microdrilling combined with high tibial osteotomy for cartilage regeneration. Sci Rep 2024, DOI: 10.1038/s41598-024-53598-9
2.Arthroscopic utilization of ChondroFiller gel for the treatment of hip articular cartilage defects: a cohort study with 12- to 60-month follow-up. J Hip Preserv Surg 2021, DOI: 10.1093/jhps/hnab002
3.Effect of Intra-Articular Sprifermin vs Placebo on Femorotibial Joint Cartilage Thickness in Patients With Osteoarthritis: The FORWARD Randomized Clinical Trial. JAMA 2019, DOI: 10.1001/jama.2019.14735
4.Application of kartogenin for the treatment of cartilage defects: current practice and future directions. RSC Adv 2024, DOI: 10.1039/d4ra06558a
5.Modulation of the Wnt pathway through inhibition of CLK2 and DYRK1A by lorecivivint as a novel, potentially disease-modifying approach for knee osteoarthritis treatment. Osteoarthritis Cartilage 2019, DOI: 10.1016/j.joca.2019.05.006
