RFT w starzeniu organizmu

  • W ludzkim organizmie przebiega szereg reakcji, które odbywają się przy udziale  enzymów utleniających. Często w procesach utleniania powstają silnie reaktywne półprodukty, które nazywane są reaktywnymi formami tlenu – RFT. Do takich cząsteczek możemy zaliczyć nadtlenek wodoru, anionorodnik ponadtlenkowy oraz rodnik tlenku azotu. Reaktywne formy tlenu stanowią poważne zagrożenie z tego powodu, że wchodzą one w reakcje z białkami, lipidami oraz kwasami nukleinowymi. Przykładowo reakcja peroksydacji lipidów prowadzi do wytworzenia tzw. adduktów, które powstają przez połączenie dwóch cząsteczek o charakterze lipidowym (czasem jest to połączenie białka z lipidem). Wytworzenie adduktów lipidowych albo lipidowo-białkowych wpływa bezpośrednio na błony komórkowe – ograniczając ich płynność. Jeśli ograniczenie płynności błony dotyczy błon mitochondrialnych, to może doprowadzić do zaburzeń w funkcjonowaniu łańcucha oddechowego, który jest z kolei zaangażowany w syntezę cząsteczek ATP – głównego nośnika energii w komórce. Tworzenie adduktów może również uszkadzać integralność błon mitochondrialnych, co dla komórki jest z kolei sygnałem do rozpoczęcia procesu programowanej śmierci komórki czyli apoptozy.

Wolnorodnikowe uszkodzenia mitochondriów oraz spadek wydajności syntezy cząsteczek ATP są częstymi zjawiskami biochemicznymi, obserwowanymi w starzejących się komórkach człowieka. Starzejące się komórki, skierowywane są na szlak apoptozy – dzięki temu są one niszczone i zastępowane nowymi komórkami. Dziś już doskonale wiemy o tym, że mitochondria ogrywają bardzo istotną rolę w procesie indukowania szlaków apoptotycznych. Proces apoptozy może zostać wywołany różnymi stresorami, które gromadzą się w starzejących się komórkach – czynniki te prowadzą do powstania kanałów w zewnętrznej błonie mitochondrialnej, przez które do cytoplazmy uwalniany jest cytochrom c. Komórki w fazie starzenia się napędzają dysfunkcję tkankową związaną z wiekiem częściowo poprzez indukcję przewlekłego fenotypu sekrecji związanego ze starzeniem (SASP). Istotą SASP jest wydzielanie cytokin prozapalnych, chemokin, czynników wzrostu, proteaz oraz bioaktywnych lipidów. Mitochondria są głównymi regulatorami SASP; jednak mechanizmy tego procesu nie zostały jeszcze wyjaśnione. Podczas programowanej śmierci komórki,  nieodwracalna i rozległa permabilizacja zewnętrznej błony mitochondrialnej (MOMP) skazuje komórkę na śmierć i jest to moment krytyczny procesu apoptozy. MOMP jest kontrolowana przez białka apoptotyczne BID i BAX, które wbudowują się w wewnętrzną błonę mitochondrialną i tworzą w niej pory, przez które następnie następuje przeciek protonów do wnętrza mitochondriów. Za powiększanie porów odpowiedzialne jest białko BAK. Ostatecznie procesy te doprowadzają do obniżenia potencjału błony mitochondrialnej, i uszkodzenia  łańcucha oddechowego, co prowadzi do uwolnienia białek mitochondrialnych, z których najistotniejszy jest cytochrom c. Ponadto cytochrom c wspólnie z czynnikiem Apaf1 i kaspazą 9 wchodzą w skład kompleksu apoptosomu, który aktywuje kaspazy wykonawcze CASP3/6/7. Odkryto, że MOMP występujący w podzbiorze mitochondriów jest cechą komórkowego procesu starzenia się – jest to tzw. MOMP mniejszościowy (miMOMP) prowadzący do uwolnienia mitochondrialnego DNA (mtDNA) do cytozolu.

Cytozolowy mtDNA z kolei aktywuje ścieżkę cGAS–STING, głównego regulatora SASP. Odkryto, że inhibicja miMOMP in vivo obniża poziom markerów zapalnych i poprawia stan zdrowia u starych myszy. Wyniki sugerują, że apoptoza i starzenie się są regulowane przez podobne mechanizmy zależne od mitochondriów i że podletalny stres apoptotyczny mitochondrialny jest głównym napędzającym SASP. Wykazano, że inhibicja sterylnego stanu zapalnego związanego ze starzeniem wywołanego przez miMOMP może być terapeutyczną drogą do poprawy zdrowia poprzez łagodzenie stanów zapalnych. Białka kaspazowe (proteazy cysteinowe) obecne w apoptosomie inicjują procesy proteolitycznej degradacji białek w komórce, co ostatecznie prowadzi do jej śmierci i usunięcia poprzez komórki fagocytujące. Zgodnie z mitochondrialną teorią starzenia się organizmu ciągłe, akumulujące się i niemożliwe do powstrzymania reakcje wolnych rodników tlenowych prowadzą do postępujących procesów starzenia się człowieka.

Tlen jest niezbędny do życia organizmu i z tego powodu w trakcie ewolucji powstały białka zaangażowane w mechanizmy pozbywania się RFT z komórki, co prowadzi do niwelowania szkodliwego wpływu związków o charakterze rodnikowym. W organizmie człowieka występują enzymy, które stanowią naturalne zabezpieczenie przed szkodliwymi rodnikami tlenowymi. Dysmutaza ponadtlenkowa to enzym z grupy oksydoreduktaz katalizujący dysmutację anionorodnika ponadtlenkowego. Dysmutaza ponadtlenkowa przekształca anionorodnik ponadtlenkowy w tlen i nadtlenek wodoru (H2O2), zmniejszając tym samym szkodliwość reaktywnych form tlenu. Katalaza natomiast rozkłada nadtlenek wodoru na wodę i tlen, zapobiegając gromadzeniu się H2O2, który może być szkodliwy dla komórki.

Przed RFT i uszkodzeniami w mitochondriach organizm może się wydajnie bronić jeśli wesprzemy jego działanie dietą i dostarczając odpowiednich suplementów diety. Przykładowo urolityna A (UA) indukuje  w komórkach mitofagię – dzięki temu uszkodzone mitochondria są usuwane. Urolityna A łagodzi stany zapalne poprzez atenuację szlaku cGAS/STING. Urolityna poprawia też funkcje neurologiczne. Urolityna A jest związkiem, który powstaje w wyniku metabolizmu elagotanin przez bakterie jelitowe. Źródłami elagotanin są: orzechy oraz niektóre owoce jagodowe: maliny, truskawki, jeżyny, granat. Doustne suplementowanie urolityną A, prowadzi do aktywacji mitofagii.


Coraz większym zainteresowaniem w kontekście długowieczności cieszy się w ostatnim czasie cząsteczka ergotioneiny. Ergotioneina ma działanie antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Dodatkowo udowodniono, że jest ona modulatorem kilku ważnych szlaków biochemicznych w komórce: wpływa na szlak sirtuinowy, szlak mTOR, szlak insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF1) oraz reguluje działanie czynnika transkrypcyjnego FOXO. Ergotioneina coraz częściej nazywana jest „cząsteczką długowieczności”. Całkiem spore ilości tego związku są zawarte w grzybach, a szczególnie bogate w ergotioneinę są pieczarki oraz boczniak szary.

Bardzo bogatym źródłem polifenolowych związków o charakterze antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym jest olej z nasion dzikiej róży. Zawiera on bowiem cenne przeciwutleniacze lipofilowe zaliczane do tokoferoli, a ponadto likopen i β-karoten. Olej z nasion dzikiej róży zawiera też niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe – w tym kwasy omega-3. Warto w kontekście przeciwutleniaczy korzystać też z oleju z pestek czarnej porzeczki – olej ten zawiera bogactwo fitosteroli, flawonoidów, kwasów fenolowych oraz karotenoidów. Oprócz wymienionych związków w oleju z pestek czarnej porzeczki znajdują się również: kwas gamma-linolenowy (GLA), kwas alfa-linolenowy (ALA) oraz kwas stearydynowy, który rzadko jest spotykany w źródłach roślinnych. Dodatkową zaletą oleju z pestek czarnej porzeczki jest wysoka zawartość witaminy E – która ma istotne znaczenie w antyoksydacyjnej ochronie organizmu i dodatkowo wspiera prawidłowe funkcjonowanie wątroby. Urozmaicona dieta, bogata w fitozwiązki oraz w substancje zawarte w grzybach przyczyni się do poprawy zdrowia i samopoczucia. 

Literatura:

    1. Gorgoulis, V. et al. Cellular senescence: defining a path forward. Cell 179, 813–827 (2019).
    2. Correia-Melo, C. et al. Mitochondria are required for pro-ageing features of the senescent phenotype. EMBO J. 35, 724–742 (2016).
    3. Bock, F. J. & Tait, S. W. G. Mitochondria as multifaceted regulators of cell death. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 21, 85–100 (2020).
    4. Pignolo, R. J., Passos, J. F., Khosla, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J. L. Reducing senescent cell burden in aging and disease. Trends Mol. Med. 26, 630–638 (2020).
    5. Apoptotic stress causes mtDNA release during senescence and drives the SASP. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-023-06621-4 (2023)
    6. Mitophagy curtails cytosolic mtDNA dependent activation of cGAS/STING inflammation during aging. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-024-45044-1 (2024)

Scroll to Top