Woda i UV w procesie starzenia

Zapewne zaskoczeniem będzie dla Ciebie informacja, że czynniki kluczowe dla życia na Ziemi (woda, tlen i światło słoneczne) mają największy wpływ na uszkodzenia w cząsteczkach białek w starzejącym się organizmie człowieka. W zasadzie cząsteczki wody mają słabe właściwości nukleofilowe, mimo tego zdolne są do reakcji hydrolitycznych prowadzących do poważnych zaburzeń w strukturze białek organizmu. Najczęściej atakowane są wiązania o charakterze amidowym, zlokalizowane w bocznych łańcuchach glutaminy oraz asparaginy. Hydroliza wiązań amidowych w tych dwóch ważnych aminokwasach prowadzi do powstawania grup karboksylowych – asparagina przekształca się wówczas w kwas asparaginowy, natomiast glutamina zostaje zamieniona na kwas glutaminowy. Taka biochemiczna wymiana aminokwasów wprowadza dodatkowy ładunek o charakterze ujemnym i zaburza konformację białka. W młodym organizmie zazwyczaj nie odczuwamy żadnych niepokojących efektów, gdyż białka są stale syntetyzowane, a te które są hydrolitycznie uszkodzone mogą zostać błyskawicznie wymienione na ich prawidłową wersję – kiedy jednak procesy kataboliczne przeważają, wówczas organizm nie jest w stanie nadążyć z syntezą nowych łańcuchów białkowych. Szkodliwe dla ludzkiego organizmu są również reakcje hydrolityczna, które zachodzą z udziałem zasad azotowych wchodzących w skład cząsteczek DNA. Na atak o charakterze hydrolitycznym szczególnie narażone są adenina, guanina i cytozyna. W przypadku tych zasad azotowych uszkodzenia hydrolityczne prowadzą do przekształcenia grup aminowych w grupy karbonylowe – cytozyna zostaje przekształcona do uracylu, adenina przechodzi do formy hipoksantynowej, natomiast guanina staje się ksantyną. W naturalnych warunkach działają odpowiednie mechanizmy naprawcze, które potrafią usunąć błędne zasady azotowe, jednak w starzejących się komórkach, uszkodzenia hydrolityczne stanowią duży problem i przyczyniają się do częstszych mutacji DNA. Dodatkowym punktem w cząsteczkach kwasów nukleinowych, który jest wrażliwy na reakcje hydrolityczne, jest wiązanie pomiędzy zasadą azotową i cukrem deoksyrybozą. Cięcie hydrolityczne może w takiej sytuacji spowodować usunięcie zasady azotowej i doprowadzić przykładowo do mutacji, którą nazywa się zmianą ramki odczytu.

Promieniowanie ultrafioletowe (UV) jest formą promieniowania elektromagnetycznego, które leży poza spektrum światła widzialnego. Ludzkie oko nie widzi tych długości fali jednak są one absorbowane przez związki chemiczne wchodzące w skład ludzkiego organizmu. Promieniowanie UV ma zarówno pozytywne, jak i negatywne skutki dla zdrowia. Jest niezbędne do rozpoczęcia szlaku biosyntezy witaminy D w skórze (biosynteza jest kontynuowana w wątrobie, a następnie w nerkach), ale zbyt duża ekspozycja na promieniowanie UV może prowadzić do raka skóry, uszkodzeń oczu i przyspieszenia starzenia się skóry. Z tego powodu ważne jest stosowanie ochrony przeciwsłonecznej, aby ograniczyć szkodliwe skutki ekspozycji na promieniowanie UV. Związki chemiczne, które w swojej strukturze zawierają pierścienie aromatyczne oraz te zawierające wielokrotnie sprzężone wiązania podwójne najsilniej absorbują promieniowanie ultrafioletowe. Z tego powodu promienie UV mogą uszkadzać zasady azotowe budujące cząsteczki DNA i RNA, uszkadzają również fenyloalaninę, tryptofan oraz tyrozynę czyli aminokwasy, które są obecne w białkach naszego organizmu. Warto w tym momencie podkreślić, że promieniowanie UV jest silnym czynnikiem mutagennym, który w cząsteczkach DNA inicjuje powstawanie dimerów tymidynowych poprzez wytworzenie pierścienia cyklobutanowego. W zdrowym, młodym organizmie integralność DNA jest utrzymywana dzięki istniejącym mechanizmom naprawczym i sprawdzającym, które potrafią reagować na błędy w genomowym DNA na wielu poziomach: znane są mechanizmy molekularne odpowiedzialne za naprawę niesparowanych zasad azotowych, mechanizmy naprawy przez wycięcie zasady lun nukleotydu oraz mechanizmy pełniące rolę w naprawie dwuniciowych pęknięć w obrębie DNA. Teoria starzenia się człowieka związana z mutacjami w komórkach somatycznych sprowadza się do tego, że akumulacja mutacji w czasie napędza postępujące i nieodwracalne procesy starzenia spowodowane nieprawidłowościami w funkcjonowaniu komórek ludzkiego organizmu.

Przyczyną postępujących procesów starzenia oraz wielu chorób człowieka są zmiany zachodzące w DNA, które nazywane są ogólnie mutacjami. Szacuje się obecnie, że w pojedynczej komórce człowieka zachodzi od 104 do 106 mutacji każdej doby. Dodajmy do tego informację, że do wystąpienia większości nowotworów wystarczy od 5 do 7 tzw. mutacji kierujących (ang. drive mutations, w odróżnieniu od mutacji towarzyszących, ang. passenger mutations, których skutki są mniej drastyczne), które umiejscowione są w sekwencjach nukleotydowych (litery kodu DNA) genów związanych z nowotworami – tak niewielka liczba mutacji nadaje już komórkom rakowym przewagę wzrostową nad komórkami zdrowymi i w odpowiednich warunkach umożliwia niekontrolowane podziały komórkowe, które ostatecznie prowadzą do rozwoju choroby. Warto w tym miejscu wspomnieć, że w genomie człowieka występują rejony szczególnie podatne na mutacje, te niewielkie fragmenty DNA, w których obserwowane są hipermutacje, określane są mianem kataegis, co w języku greckim oznacza „burza”. (Nik-Zainl, 2012). Stephens i współautorzy wykazali w 2012 roku, że kancerogenezę może zapoczątkować także jednorazowe i nagłe poszatkowanie  chromosomów, a następnie ponowne ich złożenie, które jak łatwo się domyślić prowadzi do niezliczonych rearanżacji w DNA komórki – takie zdarzenie nazywane jest chromotrypsją. Zjawisko to jest sprzeczne z wcześniejszą teorią, według której nowotwór pojawia się w następstwie stopniowych zmian i nabywania mutacji w komórkach somatycznych.  Mutacje w obrębie genomowego DNA mają istotny wpływ na proces starzenia się człowieka. Wykazano, że genetyka odgrywa znaczącą rolę w starzeniu się, a konkretne mutacje genetyczne mogą przyspieszać lub spowalniać ten proces. W miarę starzenia się organizmu, naturalnie dochodzi do akumulacji zmian w sekwencjach nukleotydowych genomowego DNA. Te zmiany mogą prowadzić do uszkodzenia komórek i napędzać postęp procesu starzenia. Dziś już wiadomo, że istnieją specyficzne geny bądź ich warianty, które są w sposób bezpośredni związane z przyspieszonymi procesami starzenia, takie jak: geny regulujące procesy naprawy uszkodzeń w cząsteczkach DNA, odpowiedź na stres, zapalenie i metabolizm komórkowy. Mutacje w tych genach mogą mieć znaczący wpływ na tempo procesów anabolicznych. Istnieją również rzadkie choroby o podłożu genetycznym, takie jak progeria (zespół Hutchinsona-Gilforda), które powodują bardzo szybkie i postępujące starzenie się całego organizmu. Są one spowodowane specyficznymi mutacjami genetycznymi i dają wgląd w mechanizmy molekularne procesów starzenia.

Literatura:

1. The mechanisms of UV mutagenesis. J Radiat Res 2011, 52(2):115-25
2. Skin cancer and solar UV radiation. Eur J Cancer 1999, 35: 2003–2009.
3. Photocarcinogenesis: UVA vs UVB. Methods Enzymol 2000, 319: 359–366.
4. Absorption of UV radiation by DNA: spatial and temporal features. Mutat Res 2010, 704: 21–28
5. The role of DNA polymerase ι in UV mutational spectra. Mutat Res 2006, 599: 58–65.
6. 129-derivied strains of mice are deficient in DNA polymerase ι and have normal immunoglobulin hypermutation. J Exp Med 2006, 198: 635–653.
7. UV-B radiation induces epidermal tumors in mice lacking DNA polymerase η and mesenchymal tumors in mice deficient for DNA polymerase ι. Mol Cell Biol 2006, 26: 7696–7706.
8. Mitochondrial DNA mutations in aging. Prog Mol Biol Transl Sci 2014, 127:29-62

Scroll to Top